Du er her: IRF Anmeldelser Præparatanmeldelser Præparatanmeldelser arkiv Ultibro Breezhaler (indacaterol/glycopyrronium)

Print

Ultibro Breezhaler (indacaterol/glycopyrronium)


Denne anmeldelse opdateres ikke længere, da den er mere end ét år gammel


Anvend fortsat billigste analog og inhalatorsystem ved KOL

 

Institut for Rationel Farmakoterapi, 20. maj 2014.

 

Konklusion

Ultibro Breezhaler kombinerer to velkendte lægemidler: indacaterol (LABA) og glycopyrronium (LAMA). Indikationen er bronkodilaterende vedligeholdelsesbehandling til symptomlindring hos voksne patienter med KOL. 

 

Kombinationsproduktets forbedring af lungefunktionen (FEV1) er væsentligt større end placebo men på niveau med, og ikke bedre end enkeltkomponenterne alene, om end flere patienter responderer på kombinationsbehandlingen (NNT er ca. 5). Kombinationen nedsætter ikke væsentligt hyppigheden af moderat til svære eksacerbationer i forhold til glycopyrronium eller tiotropium alene. Der er ikke lavet studier, der påviser compliance- eller sikkerhedsmæssige fordele ved kombinationsbehandling fremfor brug af begge lægemidler i enkeltstofinhalator. De hyppigste bivirkninger er nasofaryngitis og hoste.

 

Hvis behandling med tostof bronkodilatator er indiceret, er det IRFs samlede vurdering, at Ultibro Breezhaler kan overvejes, men at præparatet ikke giver klinisk relevante fordele fremfor brug af begge lægemidler i enkeltstofinhalator.  Patienter med KOL bør således behandles med de billigste analoger i det billigste inhalatorsystem.

 

Ultibro Breezhaler blev markedsført 25. november 2013, og der ydes på nuværende tidspunkt generelt tilskud. 

 

 

Baggrund

Den primære behandling ved KOL er rygestop. Lungerehabilitering vil også være relevant hos et flertal af patienterne (1,2). Medicinsk behandling er symptomatisk. Det er veldokumenteret, at langtidsvirkende bronkodilatatorer bør anbefales som vedligeholdelsesbehandling ved moderat til svær kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) (1,2).

 

Ultibro Breezhaler kombinerer langtidsvirkende sympatomimetika (LABA) og antikolinergika (LAMA) ud fra to velkendte lægemidler og device: indacaterol og glycopyrronium administreret via Breezhaler. Der findes på nuværende tidspunkt ikke lignende kombinationsprodukter på markedet.

 

Indikationen er bronkodilaterende vedligeholdelsesbehandling til symptomlindring hos voksne patienter med KOL. Den anbefalede dosis er inhalation af en kapsel én gang dagligt, og det anbefales at tage kombinationen på samme tidspunkt hver dag. Hver dosis leverer 110 µg indacaterol/50 µg glycopyrronium svarende til 85/43 µg afmålt dosis (3).

 

Det er IRF’s vurdering, at både indacaterol og glycopyrronium kan betragtes som klinisk ligeværdige til henholdsvis formoterol og salmeterol, samt aclidinium og tiotropium, og disse analoger kan således alle overvejes ved tostof bronkodilatator behandling. Patienter med KOL bør som udgangspunkt behandles med det billigste inhalatorsystem, da der ikke er forskel på effekten af samme middel i forskellige devices eller brug af flere lægemidler i enkeltstofinhalator vs. kombinationsinhalator (4).

 

Det er vigtigt at være opmærksom på, at de færreste patienter med KOL vil blive symptomfri trods maksimal behandling med inhalatorer. Ved start på et nyt lægemiddel må der derfor i samråd med patienten lægges en plan for hvilken grad af symptomlindring, der kan være relevant. Hvis dette mål ikke nås, må behandlingen seponeres. I modsat fald kan patienten ende i virkningsløs polyfarmaci (1).

 

 

Effekt 

Effekten af Ultibro Breezhaler er primært vurderet i forhold til enkeltstof bronkodilatator behandling. 

 

Der indgik i alt 4.891 patienter i de pivotale fase III studier (5-10). Patienterne havde moderat til svær KOL (defineret ud fra GOLD guidelines 2008) og var nuværende eller tidligere rygere indenfor de sidste 10 år. Patienterne havde 40 %≤ FEV1 <80 % efter reversibilitets test, samt post-bronkodilatator FEV1/FVC < 0,7.

 

 

Tabel 1: Effektstudier udført på Ultibro Breezhaler

 

Studie

Gruppe

Antal randomiserede patienter

Varighed

Behandlingsgrupper

 

 

 

Design / primært endepunkt

1

A2303

SHINE

IND/GLY

 

IND

 

GLY

 

TIO

 

PLA

474

 

476

 

473

 

480

 

232

 

26 uger

110a/50 µg

 

150a µg

 

50 µg

 

18 µg (ublindet)

 

PLA

 

Blindet, randomiseret

 

FEV1

2

A2313

ILLUMINATE

IND/GLY

 

FLU/SAL

258

 

264

26 uger

110/50 µg

 

500/50 µg

Blindet, randomiseret

 

FEV1 AUC0-12 t

 

3

A2304

SPARK

IND/GLY

 

GLY

 

TIO

729

 

739

 

737

64-76 uger

110/50 µg

 

50 µg

 

18 µg (ublindet)

 

Blindet,

randomiseret

 

Rate ratio (RR) for moderat til svære KOL eksacerbationer

 

4

BEACON

 

IND/GLY

 

IND + GLY

90

 

103

4 uger

110a/50 µg

 

150a µg + 50 µg

Blindet, randomiseret, non-inferiority,

∆ = 100 mL

 

FEV1

 

5

BLAZE

IND/GLY

 

TIO

 

PLA

 

223

 

220

 

218

6 uger

110/50 µg

 

18 µg

 

 

Blindet, randomiseret, superiority

 

Forbedring i patient rapporteret dyspnø (TDI)

IND: indacaterol, GLY: glycopyrronium, FLU: fluticasone, SAL: salbutamol, TIO: Tiotropium, PLA: Placebo. FEV1: forced expired volume in one second. FEV1 AUC0-12 t: forced expired volume in one second area under the curve målt sekventielt 0-12 timer efter administration. TDI: Transition Dyspnoea Index.  aIndacateroldosis fra kombinationen og fra monokomponenten er den samme, uanset at kapselindholdet er forskelligt.

 

Sekundært er forbedring i livskvalitet vurderet ud fra St. George’s Respiratory Questionnaire. 

 

De pågældende dosisangivelser refererer til mængden af base i kapslen. Den leverede indacaterol dosis er den samme uanset deklareret kapselindhold. De leverede doser af aktivt lægemiddel svarer til: 85 µg indacaterol / 43 µg glycopyrronium.

 

 

Tabel 2: Resultater fra effektstudier

 

 

 

IND/GLY

vs.

IND

 

IND/GLY

vs.

GLY

 

IND/GLY vs TIO

Ublindet

IND/GLY

vs.

PLA

IND/GLY

vs. FLU/SAL

IND/GLY vs.

IND + GLY

 

FEV1 målt i mL

(CI 95 %)

 

70*

 

(50 ; 100)

 

 

 

90*

 

(60 ; 100)

 

 

 

90*

 

(60 ; 110)

 

200*

 

(170 ; 240)

 

 

 

5

 

(5 ; 40)

 

FEV1 AUC0-12 t målt i mL

(CI 95 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

140*

 

(100 til 170)

 

 

 

Rate Ratio (RR) for KOL eksacerbationer

(CI 95 %)

 

 

0,88*

 

(0,77 – 0,99)

 

0,90

 

(0,79 - 1,02)

 

 

 

 

 

 

SGQR

(CI 95 %)

 

 

 

 

-3,01

 

(-5,05 ; 0,97)

 

 

-1,24

 

(–3,33 ; 0,85)

 

TDI

(CI 95 %)

 

 

 

1,09*

(0,61 ; 1,57)

 

 

IND/GLY: indacaterol/glycopyrronium, FLU/SAL: fluticason/salbutamol. FEV1: forced expired volume in one second. SGQR: St. George’s Respiratory Questionnaire. TDI: Transition Dyspnoea Index.  * Statistisk signifikant forskel på et 0,05 signifikansniveau. ∑ Non-inferiority opnået.

 

 

Tabel 3: Responderanalyse

 

 

Andel af patienter som opnåede en forbedring i FEV1 på mindst 100 ml

 

Indacaterol/glycopyrronium

64.3 %

Indacaterol

46.2 %

Glycopyrronium

43.2 %

Tiotropium

46.6 %

Placebo

18.9 %

p<0.001 for alle sammenligninger med kombinationsproduktet

 

 

Det er omdiskuteret hvilken ændring i FEV1, der kan betegnes som den mindste klinisk relevante forskel (Minimum Clinically Important Difference, MCID ). Klinisk relevante forskelle i lungefunktion blev af producenten defineret som ∆(FEV1) ≥ 120 mL vs. placebo og ≥ 60 mL vs. aktiv komparator for studie 1-2 og ≥ 100 mL vs. aktiv komparator i studie 4.  IRF mener ikke det er velbegrundet, at anvende to forskellige grænser for klinisk relevans, og betragter ≥ 100 mL som mindste kliniske relevante forskel uanset komparator (11,12). 

 

Kombinationsproduktets forbedring af lungefunktionen er væsentligt større end placebo men på niveau med, og ikke bedre end enkeltkomponenterne alene. Forbedringen var desuden væsentligt større end tiotropium alene, men denne sammenligning var ublindet og kan alene anvendes som responsindikator. Sammenlignet med brug af enkeltstof bronkodilatator opnår flere patienter en klinisk relevant forskel i FEV1 ved brug af kombinationsbehandlingen. NNT (number needed to treat) var ca. 5 i forhold til aktiv komparator.

 

Risikoen for moderat til svære eksacerbationer formindskes ved brug af kombinationen sammenlignet med glycopyrronium og tiotropium alene, men omregnet til absolutte tal svarer det til at raten formindskes med henholdsvis 0,13 og 0,12 eksercabationer årligt, hvilket vurderes at være af begrænset klinisk betydning for patienten.

 

Der er ikke påvist en klinisk relevant forbedring af livskvalitet sammenlignet med placebo eller fluticason/salbutamol (∆SGQR > -4).

 

Sammenlignet med placebo giver kombinationen en klinisk relevant forbedring i patientrapporteret dyspnø (∆TDI > 1), mens det ikke er rapporteret i forhold til enkeltkomponenterne alene. 

 

Der er ikke lavet studier der påviser compliance- eller sikkerhedsmæssige fordele ved kombinationsbehandling fremfor enkeltstofbehandling med begge lægemidler. 

 

 

Bivirkninger

Sikkerhedsprofilen er karakteriseret ved typiske antikolinerge og beta-adrenerge symptomer relateret til de individuelle komponenter i kombinationen.

 

De hyppigste bivirkninger sammenlignet med placebo er hoste (5,2 % vs. 2,6 %) og nasofaryngitis (4,4 % vs. 6,7 %).

 

 

Interaktioner

Samtidig brug af beta-blokkere kan forventeligt svække eller modvirke virkningen af beta-agonister. 

 

Samtidig hypokaliæmisk behandling med methylxanthin-derivater, steroider eller ikke kaliumbesparende diuretika kan potensere muligheden for hypokaliæmisk virkning af beta2-adrenerge agonister, og skal derfor anvendes med forsigtighed

 

 

Pris 

Tabel 4: Priser for 12 måneders behandling med Ultibro Breezhaler sammenlignet enkeltstof alternativ

 

Lægemiddel

Device

Pris pr. DDD

Pris pr 12 md.

Kombinationer

 

 

 

Indacaterol/glycopyrronium

Breezhaler

20,8 kr.a

7.591 kr.

Indacaterol/glycopyrronium

Breezhaler

20, kr.a

7.381 kr.

 

 

 

 

Beta2 agonist alene

 

 

 

Indacaterol

Breezhaler

13,08 kr.

4.774 kr.

Formoterol

Easyhaler

 

Aerolizer

6,03 kr. (pulver)

 

12,70 kr. (spray)

2.201 kr.

 

4.636 kr.

Salmeterol

Diskos

 

-

10,83 kr. (pulver)

 

8,87 kr. (spray)

3.953 kr.

 

3.238 kr.

 

 

 

 

Antikolinergika alene

 

 

 

Glycopyrronium

Breezhaler

12,64 kr.

4.614 kr.

Tiotropium 

Handihaler

13,57 kr.

4.953 kr.

Aclidinium

Genuair

13,00 kr.

4.745 kr.

Priser pr. 28. april - 11. maj 2014. Priserne kan skifte hver 14. dag. Aktuelle priser fremgår af www.medicinpriser.dk.

 

a) Har endnu ikke en officielt tildelt WHO DDD værdi, så beregningen er baseret på, at Ultibro skal dosere med 1 kapsel 1 gang dagligt.

 

 

Produktresumé

Produktresuméet for Ultibro Breezhaler kan findes her.

 

Kontakt

Ved spørgsmål eller kommentarer til anmeldelsen, kan IRF kontakes på: irf@sst.dk.

 

 

Referencer

  1. KOL i almen praksis – diagnostik, behandling, opfølgning, rehabilitering. DSAM. 2008 http://www.dsam.dk/flx/kliniske_vejledninger/kol_i_almen_praksis/
  2. National Institute for Clinical Excellence (NICE): Chronic obstructive pulmonary disease (COPD): management of chronic obstructive pulmonary disease in primary and secondary care. 2010. http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/13029/49399/49399.pdf
  3. Produktresume for Ultibro Breezhaler, Sundhedsstyrelsen, 2014.03.25
  4. Godt nyt for patienter med obstruktive lungelidelser, IRF, 2013. http://www.irf.dk/dk/aendrede_retningslinjer/godt_nyt_til_patienter_med_obstruktive_lungelidelser.htm
  5. Bateman ED, Ferguson GT, Barnes N, et al. Dual bronchodilation with QVA149 versus single bronchodilator therapy: the SHINE study. Eur Respir J. 2013 Dec;42(6):1484-94. doi: 10.1183/09031936.00200212. Epub 2013 May 30.
  6. Vogelmeier CF, Bateman ED, Pallante J et al. Efficacy and safety of once-daily QVA149 compared with twice-daily salmeterol-fluticasone in patients with chronic obstructive pulmonary disease (ILLUMINATE): a randomised, double-blind, parallel group study. Lancet Respir Med. 2013 Mar;1(1):51-60. doi: 10.1016/S2213-2600(12)70052-8. Epub 2012 Dec 6.
  7. Wedzicha JA, Decramer M, Ficker JH et al. Analysis of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations with the dual bronchodilator QVA149 comparedwith glycopyrronium and tiotropium (SPARK): a randomised, double-blind, parallel-group study.  Lancet Respir Med. 2013 May;1(3):199-209. doi: 10.1016/S2213-2600(13)70052-3. Epub 2013 Apr 23.
  8. Dahl R, Jadayel D, Alagappan V et al. Efficacy and Safety of Once-Daily QVA149 Compared With the Free Combination of ItsMonocomponents: The BEACON Study. Chest. 2014 Mar 1;145(3 Suppl):407A. doi: 10.1378/chest.1824459.
  9. Mahler DA, Decramer M, D'Urzo A et al. Dual bronchodilation with QVA149 reduces patient-reported dyspnoea in COPD: BLAZE study. Eur Respir J. 2013 Oct 31. [Epub ahead of print]
  10. European Public Assessment Report (EPAR), Ultibro Breezehaler, European Medicines Agency, 2013 http://www.ema.europa.eu/docs/da_DK/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002679/WC500151255.pdf
  11. Donohue JF. Minimal Clinically Important Differences in COPD Lung Function.COPD 2005; 2: 111-24
  12. Westwood et al. Relationship between FEV1 change and patient-reported outcomes in randomised trials of inhaled bronchodilators for stable COPD: a systematic review. Respiratory Research 2011; 12: 40 (doi:10.1186/1465-9921-12-40).

 

 

 


Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 22. september 2015 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top