Du er her: IRF Anmeldelser Præparatanmeldelser Præparatanmeldelser arkiv Trobalt (retigabin)

Print

Trobalt (retigabin)


Denne anmeldelse opdateres ikke længere, da den er mere end ét år gammel


Konklusion:


Trobalt (retigabin) er et epilepsipræparat med en ny virkningsmekanisme indiceret som tillægsbehandling ved fokale anfald med eller uden sekundær generalisering. Trobalt er godkendt til voksne > 18 år.

I de pivotale studier var der en signifikant dosisafhængig reduktion i antallet af partielle anfald, på henholdsvis 12-18%  (600 mg), 24-28% (900 mg) og 33-36% (1200 mg) i forhold til placebo. Alle inkluderede patienter havde haft anfald, der ikke var tilstrækkeligt kontrolleret med 1 til 3 samtidigt administrerede antiepileptika.

Bivirkningerne i CNS er kendte fra andre antiepileptika, er dosisafhængige, og signifikant højere end i placebogruppen ca. 63-81 % mod 48,2% . Herudover har retigabin dosisuafhængig bivirkninger relateret til vandladningen, som urinretention (5 %), hvorfor præparatet skal anvendes med forsigtighed hos patienter med tidligere urinretention.  Endvidere bør der udvises forsigtighed ved ordinering af retigabin hos patienter med kendt kardiovaskulærsygdom herunder forlænget QT-interval. Størstedelen af bivirkningerne opstod i de første 8 uger af behandlingen.

 

Der foreligger kun begrænsede data for sikkerhed og virkning af retigabin hos patienter > 65 år, og det anbefales at reducere start- og vedligeholdelsesdosis hos disse patienter.

IRF vurderer, effekten af Trobalt (retigabin) er sammenlignelig med de øvrige nye antiepileptika godkendt som tillægsbehandling til behandlingsrefraktær epilepsi. Imidlertid gør omfanget af bivirkninger og især fraværet af en klar sammenhæng mellem dosis og bivirkninger, at Trobalt må ases for mindre gunstigt end de øvrige antiepileptika på markedet. Endvidere er Retigabin ca. 25 %  dyrere en den nuværende dyreste tillægsbehandling (Vimpat - lacosamid). Retigabin bør derfor kun anvendes, når andre alternativer ikke har vist tilstrækkelig effekt eller har uacceptable bivirkninger.

Trobalt (retigabin) blev markedsført 16. maj 2011, og der ydes generelt tilskud, udlevering B.

 

Baggrund:

 

Omkring 30 % af patienter med fokale epileptiske anfald opnår ikke anfaldsfrihed på trods af polyterapi med 1-3 præparater. Ved antiepileptisk polyterapi anvendes enten stoffer med kendt synergi eller som har forskellig virkningsmekanisme.
Det virksomme stof i Trobalt, retigabin, virker på en ny måde, idet stoffet åbner de neuronale kaliumkanaler (KCNQ2 og KCNQ3), hvor de tidligere antiepileptika enten blokerer natrium kanaler eller GABA-receptorerne
Retigabine har muligvis også andre antiepileptisk virkninger, der endnu ikke fuldt belyst.
Farmakokinetisk absorberes retigabin hurtigt både efter enkel/ gentagen peroral dosering (Tmax mellem 0,5 og 2 timer). Biotilgængelighed er på ca. 60 %. Trobalt kan tages med eller uden mad, idet fødeindtags påvirkning af Cmax ikke anses for at være klinisk relevant.

Retigabin metaboliseres i udtalt grad i leveren og udskilles næsten udelukkende via urinen. En væsentlig del omdannes til inaktive metabolitter. Halveringstiden for moderstoffet er 6-10 timer.
Den maksimale totale daglige startdosis er 300 mg/dgl, fordelt på 3 doser, der optitreres med maksimalt 150 mg /uge til vedligeholdelsesdosis mellem 600 mg/dag og 1.200 mg/dag opnås. 

Det anbefales at reducere start- og vedligeholdelsesdosis af Trobalt med 50 % hos patienter med
moderat eller svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 50 ml/min), mens dosisjustering hos patienter med let nedsat nyrefunktion ikke er nødvendig. Ligeledes bør patienter med moderat eller svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh-score ≥ 7) reduceres i både start- og vedligeholdelsesdosis af Trobalt med 50 %.
Endvidere anbefales det at reducere start- og vedligeholdelsesdosis af Trobalt hos ældre patienter > 65 år.


Effekt:

 

Effekten af Trobalt (retigabin) som tillægsbehandling til forebyggelse af fokale anfald blev undersøgt i 3 multicenter studier. Alle studier var randomiserede, placebokontrollerede og dobbeltblindede. Studierne fortsatte efterfølgende i et ublindet design til i alt 12 mdr. Der er ingen sammenlignende studier med andre antiepileptika.
Studierne var ikke designet med det formål at vurdere specifikke kombinationer af antiepileptika.
Derfor er virkning og sikkerheden af retigabin kombineret med sjældne anvendte antiepileptika, fx levetiracetam ikke blevet påvist. Endvidere indgik kun 8 patienter over 65 år i de tre studier,

I alt indgik 1.239 voksne patienter i alderen 18-75 år af begge køn med fokale anfald med/uden sekundær generalisering trods behandling med 1-3 antiepileptika. Heraf fik over 75 % af alle patienterne samtidig behandling med ≥ 2 antiepileptika. Ved inklusion havde patienterne på tværs af alle studierne haft epilepsi i gennemsnitligt 2 år og en anfaldsfrekvens på 8-12 pr. 28 dage.

Patienterne blev randomiserede til placebo eller doser af retigabin på 600, 900 eller 1.200 mg/dag. Patienterne skulle i gennemsnit have ≥ 4 anfald pr. 28 dage og maksimal anfaldsfri periode på 21 dage i løbet af en baselineperiode på 8 uger. Vedligeholdelsesfasen varede 8 (studie 1) eller 12 uger (studie 2og 3).
De primære endepunkter var: andelen af patienter, der opnåede >50 % reduktion i anfald fra baseline til vedligeholdelsesfasen (studie 2 og 3), samt den procentvise ændring i anfaldsfrekvens fra baseline til slutningen af studiet i alle tre studier.

Retigabin  var statistisk signifikant bedre end placebo, ved dosis på 600 mg/dag (ét studie),
900 mg/dag (to studier) og 1.200 mg/dag (to studier). Af de 3 ukontrollerede studier er kun studie 212 afsluttet. Resultaterne fremgår af Tabel 1, og er uddybet nedenfor:

 

Tabel 1: Oversigt over procentvise ændringer i den samlede frekvens af partielle anfald i løbet af 28 dage og opnåede >50 % reduktion i anfald fra baseline

Studie

 Placebo

 Trobalt (retigabin) 600 mg/dag 

 Trobalt (retigabin) 900 mg/dag 

 Trobalt (retigabin)

1200 mg/dag

Studie 1

Samlet frekvens af partielle anfald (median), ændring i % 

-13% 

-23% 

-29 %* 

-35 %*

>50 % reduktion i anfald (sekundært endepunkt) 

26% 

28% 

41% 

41 %*

Studie 2

Samlet frekvens af partielle anfald (median), ændring i %  

-19%

~

 ~ 

-55%

>50 % reduktion i anfald (primært endepunkt) 

23% 

~  ~ 

56 %*

Studie 3

       

Samlet frekvens af partielle anfald (median), ændring i %   

-16% 

-28%*

-40 %*

~

>50 % reduktion i anfald (primært endepunkt)  

19%

39%* 

 47%

~

* Statistisk signifikant, p ≤ 0,05

~ Dosis ikke undersøgt.

 

Studie 1: Det primære endepunkt var procent ændring i anfaldsfrekvens, hvoraf kun 900 og 1200 mg retigabin var signifikant forskellig fra placebo. I alt blev 4 % af patienterne anfaldsfri under placebobehandling, mod 2 %, 5 % og 9 % på henholdsvis 600 mg, 900 mg og 1200 mg retigabin.
Studie 2: Primære endpoints var >50 % reduktion i anfald og procent ændring i anfaldsfrekvens, placebo versus 1200 mg retigabin. Resultaterne viste en signifikant reduktion i antal anfald på >50 % hos 23 % af patienterne i retigabinbehandling i forhold til placebo. Ændringen i anfaldsfrekvensen var ligeledes signifikant reduceret med i alt 36%  (retigabin i forhold til placebo). I alt opnåede 1.5 % anfaldsfrihed på placebo mod 7.6 % med retigabin.
Studie 3: Patienter, design og endpoints lignende studie 2, fraset dosis var på henholdsvis 600 mg og 900 mg retigabin. Resultaterne viste >50 % reduktion i anfald på henholdsvis 30 % og 28 % for 600 mg og 900 mg retigabine i forhold til placebo. Anfaldsfrekvensen faldt med 12% og 24 % for 600 mg og 900 mg retigabin i forhold til placebo. Anfaldsfrihed blev opnået hos 1.2 % i placebobehandling mod 3 % 5 % på henholdsvis 600 mg og 900 mg retigabine, hvilket ikke var signifikant.
Studie 1a:Den dokumenterede dosis-afhængig effekt synes at persistere op til 12 måneder hos de patienter, der fortsatte fra studie 1. Der sås >50 % reduktion i anfald på 46 % og andel af anfaldsfrie dage steg fra 70 til 81 %.

 

Bivirkninger:

 

Bivirkningshyppigheden var høj og for de CNS relaterede bivirkninger dosisafhængig; 63-82 % fik bivirkninger hos den retigabin behandlede gruppe i forhold til 48 % hos placebogruppen.  De hyppigste bivirkninger i det samlede datasæt over patienter, der blev behandlet med retigabin, var konfusion hos 9 % af patienterne, hallucinationer hos 2 % af patienterne og psykotiske forstyrrelser hos 1 % af patienterne.
Endelig ses der urinretention/vandladningsbesvær hos 5 % af de patienter, som blev behandlet med retigabin, i det samlede sikkerhedsdatasæt. Bivirkningerne opstod inden for de første 8 uger og der var ingen klar dosis responssammenhæng. Retigabin kan desuden forårsage nephrolithiasis.

I et kardielt overledningsstudie hos raske forsøgspersoner blev det påvist, at retigabin titreret til 1.200
mg/dag medførte en forlængelse af QT-intervallet.
Der bør derfor udvises forsigtighed ved ordination af retigabinsammen samtidig med lægemidler, som er kendt for at forlænge QT-intervallet, og hos patienter med kendt langt QT-interval, kongestiv hjerteinsufficiens, ventrikelhypertrofi, hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi samt hos patienter, der er 65 år eller ældre.
Hos disse patienter anbefales det at tage elektrokardiogram (EKG) inden behandling med retigabin påbegyndes. Hos patienter med et korrigeret QT-interval > 440 ms ved baseline, bør EKG tages på
det tidspunkt, hvor vedligeholdelsesdosis opnås.

 

Interaktioner:

 

Der er ingen tegn på en hepatisk oxidativ metabolisering Derfor er det ikke sandsynligt, at samtidig administration med hæmmere eller induktorer af cytochrom P450-enzymer har indflydelse på farmakokinetikken af Trobalt.

Co-administration af Trobalt har ikke klinisk relevant påvirkning af dalværdierne på følgende antiepileptika: carbamazepin, clobazam, clonazepam, gabapentin, lamotrigin, levetiracetam, oxcarbazepin,
fhenobarbital, fenytoin, pregabalin, topiramat, valproat og zonisamid.

Derudover fandtes ingen klinisk signifikant påvirkning af  Trobalts farmakokinetik ved co-adminstration af: lamotrigin, levetiracetam, oxcarbazepin, topiramat og valproat.

Steady state data fra et begrænset antal patienter i mindre fase II-studier indikerede dog at fenytoin og carbamazepin kan reducere den systemiske eksposition for Trobalt med henholdsvis 35 % og  33 %.

Administration af Trobalt i terapeutiske doser kan øge serumkoncentration af digoxin. Endvidere kan Trobalt øge varigheden af anæstesi induceret af visse anæstetika,f.eks. thiopentalnatrium.

Endelig medførte samtidig administration af ethanol (1,0 g/kg) og retigabin (200 mg) en øget forekomst af tågesyn hos raske frivillige forsøgspersoner. Det anbefales derfor, at patienter informeres om den mulige påvirkning af synet, hvis de drikker alkohol, mens de er i behandling med Trobalt.

 

Priser:

Lægemiddel 

Voksne

Pris i uge 21

Carbamazepin 

400 mg x 2 (600 – 1600 mg) 

4,3 - 8,6 kr.

Clobazam 

10 mg (10 – 40 mg)    

5,24 - 20,96 kr.

Oxcarbazepin 

450 mg x 2 (600 – 2400 mg) 

10,08 - 24,80 kr.

Lacosamid 

200 mg x 2 (200 - 400 mg) 

31,72 - 63,44

Lamotrigin 

100 mg (100 – 600 mg) 

0,69 - 10,23 Kr.

Retigabin 

300 mg x 3 (600 mg – 1200 mg) 

43,48 – 86,73 kr.

 

Du kan læse mere om Trobalt (retigabin) i Produktresumeet: http://www.ema.europa.eu/docs/da_DK/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/001245/WC500104835.pdf

 

 

Kontaktperson på IRF

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

 

Reference List

  1.  Brodie MJ, Lerche H, Gil-Nagel A, Elger C, Hall S, Shin P, et al. Efficacy and safety of adjunctive ezogabine (retigabine) in refractory partial epilepsy. Neurology 2010 Nov 16;75(20):1817-24.
  2. French JA, Abou-Khalil BW, Leroy RF, Yacubian EM, Shin P, Hall S, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of ezogabine (retigabine) in partial epilepsy. Neurology 2011 May 3;76(18):1555-63.
  3. Porter RJ, Partiot A, Sachdeo R, Nohria V, Alves WM. Randomized, multicenter, dose-ranging trial of retigabine for partial-onset seizures. Neurology 2007 Apr 10;68(15):1197-204.

The full EPAR for Trobalt can be found on the Agency’s website: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports.

 

Institut for Rationel Farmakoterapi 29-05-2011

 


 

Siden sidst opdateret: 11. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top