Du er her: IRF Anmeldelser Præparatanmeldelser Præparatanmeldelser arkiv Tresiba (insulin degludec)

Print

Tresiba (insulin degludec)


Denne anmeldelse opdateres ikke længere, da den er mere end ét år gammel


Konklusion

Tresiba (insulin degludec) er en langtidsvirkende insulinanalog med modificeret frigivelse efter subkutan injektion. Indikationen er behandling af diabetes mellitus hos voksne. Doseringen sker efter patientens individuelle behov. Ved type-1 diabetes skal Tresiba kombineres med korttidsvirkende insulin for at dække insulinbehovet ved måltiderne.

 

Sammenlignet med insulinanalogerne glargin og detemir er der ikke fundet klinisk relevant forskel i effekten på HbA1c efter 26 eller 52 ugers behandling, men den glukosesænkende effekt fastholdes over længere tid med degludec, og der er mindre dag-til-dag variation sammenlignet med glargin.

 

De hyppigste bivirkninger er nasopharyngitis, hovedpine og diare. Der ikke fundet entydigt mindre risiko for hypoglykæmi ved brug af degludec frem for glargin, idet risikoen tilsyneladende er afhængig af diabetes type, og patientens placering i behandlingsforløbet. De europæiske og amerikanske myndigheder er indtil videre ikke enige i vurderingen af den kardiovaskulære risikoprofil.

 

Det er IRFs samlede vurdering, at der ikke er påvist klare kliniske fordele ved brug af degludec frem for NPH-insulin, glargin eller detemir som kan opveje den væsentlig dyrere behandlingspris. Tresiba bør derfor kun overvejes hvis patienten ikke når behandlingsmålet ved først NPH insulin og dernæst glargin eller detemir.

 

Tresiba blev markedsført 4. marts 2013, og der kan på nuværende tidspunkt søges om enkelttilskud. 

Baggrund

Insulin degludec er en langtidsvirkende insulinanalog med modificeret frigivelse efter subkutan injektion. Indikationen er behandling af diabetes mellitus hos voksne. Doseringen sker efter patientens individuelle behov en gang dagligt, gerne samme tidspunkt hver dag (1). Hvor samme tidspunkt ikke er muligt, giver IDeg mulighed for fleksibel dosering, hvis patienter eksempelvis glemmer en dosis.

 

Degludec findes i styrkerne 100 IE/ml og 200 IE/ml i særskilte penne. Styrkerne er dosis-ækvivalente. Producenten påpeger selv pga pålæg fra myndighedene, at patienten skal være opmærksom på forveksling mellem de forskellige penne.

 

Ved type-1 diabetes skal degludec kombineres med korttidsvirkende insulin for at dække insulinbehovet ved måltiderne (1).

 

Hos patienter med type-2 diabetes kan degludec administreres alene, i kombination med orale antidiabetika samt i kombination med bolusinsulin (1).

 

Degludec kan anvendes til ældre (> 65 år), samt patienter med nedsat nyre- og leverfunktion. Dog skal monitorering af glucose intensiveres og insulindosis justeres individuelt (1)

 

Af eksisterende behandlingsalternativer er intermediært virkende NPH-insulin, samt de langtidsvirkende insulinanaloger glargin og detemir ligeværdigt rekommanderet til både type-1 og type-2 diabetes, da der ikke er konsistente og klinisk relevante forskelle i effekten på HbA1c eller i bivirkningsprofilerne (2).

 

Den glukosesænkende effekt af degludec kan fastholdes i det terapeutiske dosisområde i 42 timer (1). Insulin glargin og detemir har tilsvarende en virkningsvarighed på omkring 24 timer (3,4). Dag-til-dag variationen i effekt ved steady state er vist at være lavere for degludec end glargin (1), mens der ikke forefindes tilsvarende data for detemir. Ifølge producenten skulle dette potentielt nedsætte risikoen for hypoglykæmiske episoder.

Effekt

Effekten af degludec er undersøgt i 9 fase III studier, hvoraf 5 er publicerede og 4 er omtalt i EPAR’en (European Public Assessment Report) fra det Europæiske Lægemiddelagentur (5-10). Der er tale om ublindede, randomiserede studier af enten 26 eller 52 ugers varighed, hvor den glukoseregulerende effekt af degludec sammenlignes med henholdsvis insulin glargin (7 studier), insulin detemir og sitagliptin. Bortset fra studie nr. 8 (se tabel 1) havde alle studier et non-inferiority design, hvor hypotesen var, at der efter endt behandling ikke var mere end i gennemsnit 0,4 %-points forskel i HbA1c reduktionen mellem degludec og komparator.

 

Degludec er undersøgt i både type-1 og type-2 diabetes. 1.578 patienter med type-1 diabetes (degludec 1.104, komparator 474) og 4.076 patienter med type-2 diabetes (degludec 2.733, komparator 1.343) blev randomiseret til behandling i studierne.

 

Der er ikke udført studier på hårde endepunkter som mikro- og makrovaskulære komplikationer samt reduktion af mortalitet.


Inklusionskriterier
De væsentligste inklusionskriterier var:

 

Type-1 diabetes: baseline HbA1c ≤10,0 % og BMI ≤35 kg/m2

 

Type-2 diabetes: baseline HbA1c ≥7,0 - ≤10,0 og BMI ≤40 kg/m2

 

Desuden måtte patienterne ikke have tilbagevendende alvorlig hypoglykæmi, samt svært nedsat nyrefunktion. I studier af type-1 diabetes lå baseline HbA1c i gennemsnit mellem 7,69-7,99 (SD 0,9-1,0), mens den få type-2 diabetes lå mellem 8,16-8,97 (SD 0,8-1,0). Der var ikke signifikante forskelle i baseline HbA1c mellem degludec og kontrolgrupperne. De inkluderede patienter er generelt vurderet til at være repræsentative for målpopulationen.


I tabel 1 er kun angivet resultater for det primære effektmål.

 

 

Tabel 1: Reduktion i HbA1c ved behandling af type-1 og type-2 diabetes med insulin degludec

Studie

IDeg gruppe

Absolut

HbA1c reduktion

 ± SD (%)

Kontrolgruppe

Absolut

HbA1c reduktion

± SD (%)

Absolut

HbA1c reduktion

korrigeret for kontrolgruppe %

(95 % CI)

 

Studier af type-1 diabetes

 

1

52 uger

IDeg ED 100 U/ml + IAsp

 

IDeg dosis (SD) = 61 (34)

-0,40 (0,7)

IGlar ED + IAsp

 

IGlar dosis (SD) = 66 (34)

-0,39 (0,8)

-0,01

(-014 ; 0,11)

2

26 uger

IDeg ED 100 U/ml + IAsp

 

IDeg dosis (SD) =61 (36)

-0,73 (0,9)

IDet ED + IAsp

 

IDet dosis (SD) =69 (38)

-0,65 (0,9)

-0,09

(-0,23 ; 0,05)

3

26 uger

IDeg FF 100 U/ml + IAsp

 

IDeg dosis (SD) =65 (36)

-0,40 (0,6)

 

IGlar ED + IAsp

 

IGlar dosis (SD) =59 (41)

 

-0,58 (0,7)

0,17

(0,04 ; 0,30)

 

Studier af type-2 diabetes

 

4

52 uger

IDeg ED 100 U/ml

+ IAsp + MET + PIO

 

IDeg dosis (SD) =143,1 (94,7)

-1,17 (1,0)

IGlar ED

+ IAsp + MET + PIO

 

IGlar dosis (SD) =139,0 (98,1)

-1,29 (1,0)

0,08

(-0,05 ; 0,21)

5

52 uger

IDeg ED 100 U/ml

+ MET ± DPP-4

 

IDeg dosis (SD) =56,0 (38,7)

-1,06 (1,0)

IGlar ED

+ MET ± DPP-4

 

IGlar dosis (SD) =57,8 (34,1)

-1,19 (1,0)

0,09

(-0,04 ; 0,22)

6

26 uger

IDeg ED 200 U/ml

+ MET ± DPP-4

 

IDeg dosis (SD) =59,5 (35,2)

-1,30 (1,0)

IGlar ED

+ MET ± DPP-4

 

IGlar dosis (SD) =62,7 (31,7)

-1,32 (1,0)

0,04

(-0,11 ; 0,19)

7

26 uger

IDeg ED 100 U/ml

± MET ± SU/glin ± α-GI

 

IDeg dosis (SD) =19,0 (13,3)

-1,24 (0,9)

IGlar ED

± MET ± SU/glin ± α-GI

 

IGlar dosis (SD) =24,2 (16,8)

-1,35 (0,9)

0,11

(-0,03 ; 0,24)

8

26 uger

IDeg ED 100 U/ml

+ 1-2 OAD: MET, SU/glin, PIO

 

IDeg dosis (SD) =42,7 (27,7)

-1,56 (1,1) ∑,*

SITA ED

+1-2 OAD: MET, SU/glin, PIO

 

-1,22 (1,2)

-0,43

(-0,61 ; -0,24)

9

26 uger

IDeg FF 100 U/ml

± MET ± SU/glin ± PIO

 

IDeg dosis (SD) =46,4 (32,3)

-1,28 (1,0)

 

IGlar ED

± MET ± SU/glin ± PIO

 

IGlar dosis (SD) =44,5 (25,9)

-1,26 (1,1)

0,04

(-0,12 ; 0,20)

 

IDeg=insulin degludec, IAsp=insulin aspart, IGlar=insulin glargin, IDet=insulin detemir, MET=metformin, PIO=pioglitazon, DPP-4=dipeptidyl peptidase 4 hæmmer, SU=sulfonylurinstoffer, glin=glinid, α-GI=alpha-glukosudase hæmmer, OAD= orale antidiabetika, ED=dosering engang dagligt, FF=fleksibel dosering med dag til dag variation i doseringstidspunkt, CI=konfidensinterval, SD=standard diviation. Non-inferirity opnået i forhold til kontrol, Δ=0,4 % *Superiority opnået i forhold til kontrol. Insulin doser er angivet i Units.

 

Non-inferiority blev bekræftet i samtlige relevante studier. Dvs. sammenlignet med insulinanalogerne glargin og detemir er der ikke fundet klinisk relevant forskel i effekten på HbA1c efter 26 eller 52 ugers behandling.

 

Den største reduktion i HbA1c blev observeret indenfor de første 12 uger af behandlingen. Hos patienter med type-1 diabetes gav degludec og komparator en gennemsnitlig reduktion i HbA1c efter endt behandling på mellem 0,4-0,7 %-point. Hos patienter med type-2 diabetes som udover insulin også fik metformin, samt 1-2 andre antidiabetika, gav degludec en gennemsnitlig HbA1c reduktion på 1,2 %-point, mens glargin gav en reduktion på 1,3 %-point.

 

Fleksibel dosering med dag-til-dag variation i doseringstidspunkt gav ikke anledning til klinisk relevante forskelle i den glukoseregulerende effekt. 

Bivirkninger

I den primære safety population er 4.275 forsøgspersoner (74 % type-2 diabetikere) blevet eksponeret for degludec, heraf 3.758 personer i mindst 6 måneder og 1.635 i mindst 12 måneder (10). Idet glargin er den hyppigst anvendte komparator er bivirkningerne primært vurderet i forhold til dette lægemiddel.

 

Forekomsten af bivirkninger var generelt lidt højere for degludec end for glargin. De hyppigste bivirkninger vs. glargin var nasopharyngitis (15,0 % vs. 12,3 %), infektioner i de øvre luftveje (8,7 % vs. 7,7 %), hovedpine (9,5 % vs. 7,5 %) og diare (5,7 % vs. 6,7 %).

 

Hypoglykæmi
Der er foretaget en særskilt meta-analyse af risikoen for hypoglykæmi, hvori indgår de 7 studier med glargin som komparator. Der er anvendt 3 analysetidspunkter: hele behandlingsperioden, titreringsfasen og vedligeholdelsesbehandling (11). Analysen af hypoglykæmisk risiko er baseret på symptomatiske tilfælde rapporteret af patienterne selv via en dagbog. Symptomer blev efterfølgende bekræftet via måling af plasmaglukose (11).

 

Tabel 2: Rate ratio (RR) for hypoglykæmi ved brug af degludec sammenlignet med glargin

 

Rate ratio RR (95 % konfidensinterval)

 

Type-1 diabetes

Type-2 diabetes

Bekræftet hypoglykæmi

 

 

Hele behandlingsperioden

1,10 (0,96 ; 1,26)

0,83 (0,74 ; 0,94)*

Titreringsfasen

1,14 (1,00 ; 1,30)

0,92 (0,80 ; 1,05)

Vedligeholdelsesbehandling

1,02 (0,88 ; 1,19)

0,75 (0,66 ; 0,87)*

 

 

 

Natlig hypoglykæmi

 

 

Hele behandlingsperioden

0,83 (0,69 ; 1,00)

0,68 (0,57 ; 0,82)*

Titreringsfasen

0,88 (0,72 ; 1,08)

0,81 (0,64 ; 1,02)

Vedligeholdelsesbehandling

0,75 (0,60 ; 0,94)*

0,62 (0,49 ; 0,78)*

 

 

 

Alvorlig hypoglykæmi

 

 

Hele behandlingsperioden

1,12 (0,68 ; 1,86)

0,81 (0,42 ; 1,56)

*Statistisk signifikant, p < 0,05. Gengivet fra Ratner RE el al 2013.

 

Resultaterne viser ikke entydigt en mindre risiko for hypoglykæmi ved brug af degludec sammenlignet med glargin, idet forskellen i risiko tilsyneladende er afhængig af diabetes type, og hvor patienten befinder i behandlingsforløbet. Der er fundet tilsvarende resultater for den hypoglækæmiske risko ved fleksibel dosering med dag-til-dag variation i doseringstidspunktet. Til sammenligning er der ligeledes ikke tidligere fundet entydigt kliniske relevante forskelle i risikoen for hypoglykæmi mellem NPH insulin, glargin og determir (2). 

 

Kardiovaskulære bivirkninger
Den kardiovaskulære risiko sammenlignet med glargin er vurderet ud fra hyppigheden af såkaldte major adverse cardiovascular events (MACE). Den primære analyse baseret på 80 hændelser blandt 8.918 forsøgspersoner viste en non-signifikant Hazard Ratio (HR) på HR=1,097 (CI 95 %: 0,681 ; 1,768).  Fire post-hoc analyser viste HR af tilsvarende størrelse og bredde på konfidensintervaller(10).

 

Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) har vurderet, at disse resultater samlet set ikke giver anledning til en mistanke om en forhøjet MACE risiko, idet HR i alle analyser er tæt på 1, og konfidensintervallerne afspejler det begrænsede antal hændelser.

 

I modsætning hertil har de amerikanske registreringsmyndigheder (FDA) vurderet, at konfidensintervallerne er så brede, at en forøget MACE risiko ikke kan udelukkes. Derfor er producenten blevet bedt om at gennemføre supplerende studier til at belyse den kardivaskulære risiko førend en markedsføringstilladelse kan tildeles.

Interaktioner

Samtidig behandling med andre lægemidler der påvirker glukosemetabolismen kan nedsætte (fx orale antidiabetika, GLP-1-analoger, betablokkere og ACE-hæmmere) og øge (fx orale kontraceptiva, thiazider og glukokortikoider) insulinbehovet hos patienten.

Pris

 Tabel 3: Prissammenligning mellem insulin degludec og relevante behandlingsalternativer

Lægemiddel

 

Pakning

 

Pris pr. pakning

Pris pr. unit*

Degludec 100 U/ml

5 x 3 ml

Kr. 916,65

Kr. 0,61

Degludec 200 U/ml

3 x 3 ml

Kr. 1.095,85

Kr. 0,61

Glargin 100 U/ml

5 x 3 ml

Kr. 496,30

Kr. 0,33

Detemir 100 U/ml

5 x 3 ml

Kr. 534,20

Kr. 0,36

NPH insulin 100 U/ml

1 x 10 ml

Kr. 162,50

Kr. 0,16

*Non-inferiority studierne viser, at de tre insulinanaloger kan sammenlignes i doseringsforholdet 1:1 for både type-1 og type-2 diabetes.

 

Priser pr. 18. marts – 31. marts 2013. Priserne kan skifte hver 14. dag. Aktuelle priser fremgår af www.medicinpriser.dk.

Produktresumé

Produktresuméet for Tresiba kan findes her.

Kontakt på IRF

Kontaktperson på IRF vedrørende Tresiba: Farmaceut, ph.d. Søren Ilsøe Moreno, Tlf. 44 88 92 84 eller mail: sikr@dkma.dk 


Institut for Rationel Farmakoterapi 20. marts 2013. 

 

Referencer

  1. Produktresume, Tresiba, Sundhedsstyrelsen
  2. Den Nationale Rekommandationsliste, IRF, baggrundsnotat for A10A: Insulin (http://www.irf.dk/dk/rekommandationsliste/baggrundsnotater/fordoejelse_og_stofskifte/atc-gruppe_a10a_96_insulin_02.htm)
  3. Produktresume, Lantus, Sundhedsstyrelsen
  4. Produktresume, Levemir, Sundhedsstyrelsen
  5. Heller S, Buse J, Fisher M et al. Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 1 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 1): a phase 3, randomised, open-label, treat-to-target non-inferiority trial. Lancet. 2012 Apr 21;379(9825):1489-97
  6. Mathieu C, Hollander P, Miranda-Palma B et al. Efficacy and Safety of Insulin Degludec in a Flexible Dosing Regimen vs Insulin Glargine in Patients With Type 1 Diabetes (BEGIN: Flex T1): A 26-Week Randomized, Treat-to-Target Trial With a 26-Week Extension. J Clin Endocrinol Metab. 2013 Mar; 98(3):1154-62. doi: 10.1210/jc.2012-3249. Epub 2013 Feb 7
  7. Garber AJ, King AB, Del Prato S et al. Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 2 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 2): a phase 3, randomised, open-label, treat-to-target non-inferiority trial. Lancet. 2012 Apr 21;379(9825):1498-507
  8. Zinman B, Philis-Tsimikas A, Cariou B et al. Insulin degludec versus insulin glargine in insulin-naive patients with type 2 diabetes: a 1-year, randomized, treat-to-target trial (BEGIN Once Long). Diabetes Care. 2012 Dec;35(12):2464-71
  9. Meneghini L, Atkin SL, Gough SC et al. The Efficacy and Safety of Insulin Degludec Given in Variable Once-Daily Dosing Intervals Compared With Insulin Glargine and Insulin Degludec Dosed at the Same Time Daily: A 26-week, randomized, open-label, parallel-group, treat-to-target trial in people with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2013 Jan 22. [Epub ahead of print]
  10. European Public Assessment Report (EPAR) for Tresiba, European Medicines Agency, 2012 (http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002498/WC500139010.pdf)
  11. Ratner RE, Gough SC, Mathieu C et al. Hypoglycaemia risk with insulin degludec compared with insulin glargine in type 2 and type 1 diabetes: a pre-planned meta-analysis of Phase 3 trials. Diabetes Obes Metab. 2013 Feb;15(2):175-84. doi: 10.1111/dom.12032. Epub 2012 Dec 3

 


Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 9. april 2014 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top