Du er her: IRF Anmeldelser Præparatanmeldelser Præparatanmeldelser arkiv Strattera (atomoxetin)

Print

Strattera (atomoxetin)


Denne side opdateres ikke længere da den er mere end ét år gammel


Konklusion

Strattera (atomoxetin) er for nyligt blevet godkendt til behandling af ADHD (Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder) hos børn over 6 år og unge, som en del af et omfattende ikke-farmakologisk behandlingsprogram.

 

Der er ikke vist signifikant forskel på effekten af Strattera og methylfenidat (Ritalin) hos børn og unge, men Strattera har i placebokontrollerede korttidsstudier vist signifikant forbedring af symptomerne hos børn og unge med en absolut symptomreduktion på 12,7 % - 25,1 %. Effekten er mindre hos voksne.

 

I modsætning til amfetamin og methylfenidat (Ritalin) er stoffet ikke centraltstimulerende. Et studie antyder, at Strattera ikke forværrer tics hos børn og unge.

 

De mest almindelige bivirkninger hos børn er mavesmerter, nedsat appetit, opkastning, somnolens og hovedpine. Nye data har vist en øgning i selvmordsrelateret adfærd hos 7-12-årige, hvorfor atomoxetin-behandlede børn bør følges nøje. Hos voksne er mundtørhed, hovedpine, søvnforstyrrelser, kvalme og nedsat appetit de mest almindelige bivirkninger.

 

Strattera er med en pris på 30,98 – 61,96 kr. for en daglig dosis (afhængigt af patientens vægt) noget dyrere end methylfenidat og bør forbeholdes de, som ikke har opnået effekt med alternativer eller de, som har risiko for misbrug. Behandlingseffekten med Strattera bør desuden med mellemrum vurderes med henblik på seponering, da der er en betydelig placeboeffekt. Strattera har udleveringsstatus NBS.

 

Strattera blev markedsført i Danmark 28. august 2006.

 

Baggrund

Atomoxetin har siden juli 2001 været godkendt i 4 EU-lande, heriblandt England og Norge. Herudover har atomoxetin været godkendt i USA siden 2002. Det anslås, at mere end 3,5 millioner personer har været i behandling med lægemiddelet. Præparatet er først for nylig blevet markedsført i Danmark; Lægemiddelstyrelsen har i perioden 2004-06 givet udleveringstilladelse til en række enkeltpatienter i Danmark. Alle til ADHD eller til diagnoser, der relaterer hertil. 

 

De centrale symptomer på ADHD er opmærksomhedsforstyrrelse, hyperaktivitet og nedsat impulskontrol. Herudover er der tydelige motoriske problemer. Hyppigheden af ADHD er 2-4 % (1).

 

Atomoxetin er en inhibitor af den præsynaptiske noradrenalintransporter med minimal affinitet til andre noradrenerge receptorer eller til andre neurotransmitter transportere eller receptorer. Den har 2 væsentlige oxidative metabolitter: 4-hydroxyatomoxetin og N-desmethylatomoxetin.

 

Førstnævnte er ækvipotent med atomoxetin som inhibitor af noradrenalin transporteren men udviser herudover også inhibitorisk aktivitet på seretonin-transporteren. Størstedelen af denne metaboliseres yderligere, så påvirkningen af 4-hydroxyatomoxetin er minimal. N-desmethylatomoxetin besidder mindre farmakologiske egenskaber end atomoxetin.

 

Atomoxetin er formuleret som hårde kapsler og markedsført i styrkerne 10, 18, 25, 40 og 60 mg. Præparatet doseres normalt én gang dagligt, men kan tages 2 gange dagligt, så dosis fordeles ligeligt mellem morgen og sen eftermiddag eller tidlig aften. Atomoxetin doseres efter vægt og titreres normalt op efter klinisk respons og tolerans. Den anbefalede vedligeholdelsesdosis er ca. 1,2mg/kg/dag for børn/unge med en kropsvægt på op til 70 kg og 80 mg for børn og unge med en kropsvægt på over 70 kg.

 

Hos unge, hvor symptomerne fortsætter i voksenalderen, og hvor der har været gavn af behandlingen, kan det være hensigtsmæssigt at fortsætte denne men først bør seponering forsøges for at vurdere effekten (2).

 

Effekt

Børn og unge

Der foreligger 1 ublindet studie, der sammenligner effekten af atomoxetin med methylfenidat på børn og unge. Studiet viste ikke forskel på effekten af de to lægemidler (3).

 

Der foreligger 6 korttids, randomiserede dobbeltblindede, placebokontrollerede studier (N=1400) (4-9) af 6-12 ugers varighed, der undersøger effekten af atomoxetin i børn og i 2 studier også hos unge i alderen 6-18 år.

 

Alt afhængig af klinisk respons titreredes op til 1,5-2,0 mg/kg per dag. Det primære effektmål var gennemsnitsændringen af totalscore opnået ved ADHD Rating Scale (ADHDRS) (teacher version: investigator administrated eller parent version: investigator administarted) fra baseline til endpoint. ADHDRS er en valideret 18-punkt skala, der bruges til at evaluere sværhedsgraden af ADHD symptomerne hos børn og unge (10). Hvert punkt korresponderer med et af symptomerne i de 18 DSM-IV punkter, som bruges til at stille diagnosen ADHD.

 

Pointsystemet rangerer fra 0 (aldrig eller sjældent) til 3 (meget ofte). Således kan total score maksimum blive 54. Der er forskellige holdninger til, hvor stor pointreduktion fra baseline, der leder til klinisk respons. Således ses en variation mellem 20 % - 60 % (6,8-11). Ud over totalscore blev subscore for opmærksomhedsvanskeligheder (OPM) og hyperaktivitet/ impulsitivitet (HYP/IMP) også registreret i alle studier. Resultaterne viste signifikant forskel i effekt mellem aktiv behandling og placebo. Således var den absolutte reduktion af totalscore 4,9 – 9,5 points (totalscore: 9,9 - 16,7 vs 5,0 - 7,2). Dette svarer til en reduktion på 26,3 % - 42,1 % i den aktive gruppe og 13,6 % - 17,0 % i placebogruppen.

 

Hvad angår subscore sås en absolut reduktion på 2,6 - 5,4 og 1,6 - 5,6 points for OPM henholdsvis HYP/IMP (OPM: 5,1 - 8,8 vs 2,5 - 4,3 og HYP/IMP: 4,8 - 8,5 vs 2,1 - 3,2). I et dosis respons studie sås dog ingen forskel ved behandling med 0,5 mg/kg/dag atomoxetin vs placebo (7).

 

Et randomiseret, dobbeltblindet placebokontrolleret studie (12) undersøgte forebyggelse af tilbagefald hos børn og unge. 416 børn gennemgik 12 ugers akut ublindet behandling med atomoxetin og blev herefter randomiseret til behandling med enten atomoxetin eller placebo i 9 måneder. Tilbagefald blev defineret som tilbagevenden af 90 % af baseline symptomerne.

 

 Atomoxetin var signifikant bedre til at forebygge tilbagefald. Studiet viste en absolut forlængelse på 71,6 dage før tilbagefald (217,7 dage vs 146,1 dage). I et endnu ikke publiceret randomiseret dobbeltblindet studie (13) forlængede man forsøget med 6 måneder for de patienter, der gennemførte den forudgående 9 måneders behandling med atomoxetin (N=163). Atomoxetin var signifikant bedre til at forebygge tilbagefald. Der sås en absolut forlængelse på 29,7 dage før tilbagefald (160,5 dage vs 130,8 dage). Da der var betydelig variation i tilbagevenden af symptomer efter ophør med behandling, bør værdien af fortsat behandling med mellemrum vurderes.

 

2 metaanalyser (14,15) undersøgte den langvarige effekt af atomoxetin til børn (N=272) henholdsvis unge (N=601). I begge analyser er data fra 6 dobbeltblindede og 7 ublindede studier poolet. Således var der 97 ud af 272 børn fra 6-7 år og op samt 219 ud af 601 unge i alderen 12-18 år, der gennemgik behandling i mere end 2 år. 25,7 % hhv. 16,5 % seponerede behandlingen pga. manglende effekt. Effekten hos børn var vedvarende i behandlingstiden. Hos børn sås en signifikant forbedring på 19,3 points på total score i ADHDRS, hvilket svarer til 45,8 % reduktion i forhold til baseline. Herudover sås en forbedring på 9,6 og 9,7 points for OPM henholdsvis HYP/IMP. De tilsvarende tal for unge var 20,2 (dvs. 58,2 % reduktion i forhold til baseline), 11,2 og 9,1 points. Placeboværdierne fremgik ikke fra studierne.

 

En placebokontrolleret randomiseret dobbeltblindet undersøgelse med 148 børn og unge med ADHD og komorbide tic-symptomer, viste, at atomoxetin ikke øgede frekvensen af tics. Det er endnu usikkert om atomoxetin kan formindske forekomsten af tics i denne patientgruppe (16).

Voksne

Effekten af atomoxetin hos voksne er ikke undersøgt overfor aktiv komparator. En publikation med 2 randomiserede, dobbeltblindede placebokontrollerede identiske kort-tidsstudier (studie I: N=280 og studie II: N=256) undersøger effekten af atomoxetin hos voksne i 10 uger (17).

 

Det primære effektmål var gennemsnitsændringen af score i subskalaerne for OPM og HYP/IMP på The Conners' Adult ADHD Rating Scales (CAARS). Dette skema indeholder 18 punkter, og hvert punkt korresponderer med et af symptomerne i 18 DSM-IV, som bruges til at stille diagnosen ADHD. Hvert punkt vurderes på en 4-point skala fra 0 (aldrig eller sjældent) til 3 (meget ofte). Total score kan altså maksimum blive 54. DSM-IV er aldrig blevet valideret til ADHD hos voksne (18), og CAARS er ifølge CK Conners, der har lavet testen, svær at oversætte til klinisk praksis (19).

 

Atomoxetin hos voksne viste at være signifikant bedre til at reducere både OPM og HYP/IMP, idet der for studie I sås en absolut reduktion på 1,9 points i OPM og 1,6 points i HYP/IMP, mens de tilsvarende tal for studie II var 2,3 henholdsvis 1,5 points ((Studie I: OPM: 5,0 vs 3,1 og HYP/IMP: 4,5 vs 2,9) (Studie II: OPM: 5,8 vs 3,5 og HYP/IMP: 4,7 vs 3,2)).

 

Af de 536 patienter var der 385 patienter, der forsatte ind i et stadig igangværende ublindet studie af 3 års varighed (20), der undersøger den langvarige virkning hos voksne i behandling med atomoxetin. Med samme effektmål som for oven viser de midlertidige resultater (97 uger), at atomoxetin signifikant nedsætter ADHD symptomerne. Totalscore blev reduceret med 9,7 point, mens OPM og HYP/IMP blev mindsket med 4,9 og 4,7 points. Placeboværdierne fremgik ikke fra studierne. 

 

Alle nævnte studier i anmeldelsen er sponsoreret af firmaet (Eli Lilly), og i visse studier er forfatterne herudover knyttet til firmaet på anden vis (i.e., de har fået økonomisk forskningsstøtte, er betalte konsulenter eller har aktier i firmaet).

Bivirkninger

De mest almindelige (≥10 %) bivirkninger hos børn og unge var (atomoxetin vs placebo), almindeligvis mavesmerter (18,1 % vs 12,5 %), nedsat appetit (16,1 % vs 5,6 %), opkastning (11,4 % vs 5,6 %), somnolens (10,0 % vs 4,2 %) og hovedpine (21,2 % vs 20,1 %).

 

Hos voksne er mundtørhed (20,8 % vs 6,5 %), hovedpine (17,5 % vs 17,1 %), søvnforstyrrelser (13,0 % vs 6,5 %), kvalme (11,9 % vs 4,9 %) og nedsat appetit (10,4 % vs 3,0 %) de mest almindelige bivirkninger.

 

I modsætning til amfetamin og methylfenidat er atomoxetin ikke psykostimulerende (21).

 

En metaanalyse af data fra placebokontrollerede studier har vist, at behandling med atomoxetin hos børn og unge (7-12 år) er forbundet med øget selvmordsrelateret adfærd (fem selvmordsforestillinger og et selvmordsforsøg) i forhold til placebo (6/1357 (0,44 %) vs 0/851 (0,0 %)). Patienter i behandling med atomoxetin bør derfor omhyggeligt overvåges for indtræden eller forværring af selvmordsrelateret adfærd (22).

Interaktioner

Atomoxetin må ikke anvendes sammen med MAO hæmmere. Forsigtighed tilrådes ved samtidig anvendelse af CYP2D6 hæmmer, salbutamol, pressorstoffer, QT-forlængende lægemidler samt lægemidler, der medfører elektrolyt-ubalance, sænker krampetærsklen eller påvirker noradrenalin (2,21).

Pris

Præparat (styrke (mg)/antal) Indholdsstof Pris (kr.) Pris pr. tablet (kr.) Pris pr. DDD* (kr.)
Equasym (10/30)  methylfenidat 102,05 3,40 10,21
Ritalin Uno (20/30)  methylfenidat  463,25  15,44  23,16
Ritalin Uno (30/30)  methylfenidat  625,85  20,86  20,86
Ritalin Uno (40/30)  methylfenidat  701,95  23,40  17,55
Strattera (10/28)  atomoxetin  867,40  30,98  247,83
Strattera (18/28)  atomoxetin  867,40  30,98  137,68
Strattera (25/28)  atomoxetin  867,40  30,98  99,13
Strattera (40/28)  atomoxetin  867,40  30,98  61,96
Strattera (60/28)  atomoxetin  867,40  30,98  41,30
Priserne pr. 12. oktober 2006 for behandling af ADHD hos børn og voksne.
* DDD for methylfenidat: 30 mg og DDD for atomoxetin: 80 mg (23).

 

Prisen for en daglig dosis er 30,98 – 61,96 kr. afhængigt af patientens vægt, og heraf følger at prisen for 1 daglig dosis af atomoxetin er noget højere i forhold til methylfenidat (23).

 

Der ydes ikke generelt tilskud til atomoxetin.

 

 

Kontaktperson på IRF

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

Referencer

  1. Thomsen PH. Attention deficit hyperactivity disorder. Ugeskr Læger 2005;167(12):1379.
  2. www.produktresume.dk.
  3. Kratochvil CJ et. al. Atomoxetine and methylphenidate treatment in children with ADHD: a prospective, randomized, open-label trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2002;41(7):776-84.
  4. Biederman J et. al. Efficacy of atomoxetine versus placebo in school-age girls with attention-deficit/hyperactivity disorder. Pediatrics 2002;110(6):e75.
  5. Kelsey DK et. al. Once-Daily Atomoxetine Treatment for Children With Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder, Including an Assessment of Evening and Morning Behavior: A Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Pediatrics 2004;114(1):e1-8.
  6. Michelson D, et. al. Once-Daily Atomoxetine Treatment for Children and Adolescents With Attention Deficit Hyperactivity Disorder: A Randomized, Placebo-Controlled Study. Am J Psychiatry 2002;159(11):1896-901.
  7. Michelson D, et. al. Atomoxetine in the treatment of children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder: a randomized, placebo-controlled, dose-response study. Pediatrics 2001;108(5):E83.
  8. Spencer T et. al. Results from 2 proof-of-concept, placebo-controlled studies of atomoxetine in children with attention-deficit/hyperactivity disorder. J Clin Psychiatry 2002;63(12):1140-7.
  9. Weiss M et. al. A randomized, placebo-controlled study of once-daily atomoxetine in the school setting in children with ADHD. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2005;44(7):647-55.
  10. Zhang S et. al. ADHD Rating Scale IV: psychometric properties from a multinational study as a clinician-administered instrument. Int J Methods Psychiatr Res. 2005;14(4):186-201.
  11. Sangal RB et. al. What is a significant response in drug studies of attention-deficit/hyperactivity disorder: statistical significance is necessary, but is it sufficient? Psychopharmacol Bull 2003;37(2):50-8.
  12. Michelson D et. al. Relapse prevention in pediatric patients with ADHD treated with atomoxetine: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2004;43(7):896-904.
  13. Buitelaar JK et. al. A Randomized, Double-Blind Study of Continuation Treatment for Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder After 1 Year. In Press.
  14. Kratochvil CJ et. al. Effects of long-term atomoxetine treatment for young children with attention-deficit/hyperactivity disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2006;45(8):919-27.
  15. Wilens TE et. al. Long-term atomoxetine treatment in adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder. J Pediatr 2006;149(1):112-9.
  16. Allen AJ et. al. Atomoxetine treatment in children and adolescents with ADHD and comorbid tic disorders. Neurology 2005;65(12):1941-9.
  17. Michelson D et. al. Atomoxetine in adults with ADHD: two randomized, placebo-controlled studies. Biol Psychiatry 2003;53(2):112-20.
  18. Rosler M et. al. Psychopathological rating scales for diagnostic use in adults with attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD). Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2006;256 Suppl 1:i3-i11.
  19. E-mail korrespodence med CK Conners.
  20. Adler LA et. al. Long-term, open-label study of the safety and efficacy of atomoxetine in adults with attention-deficit/hyperactivity disorder: an interim analysis. J Clin Psychiatry 2005;66(3):294-9.
  21. EMEA Assessment Raport for Strattera.
  22. EMEA Rapid Alert. Issue: Strattera (Atomoxetine) and suicidal Behaviour.
  23. www.medicinpriser.dk.

Institut for Rationel Farmakoterapi, 8. november 2006


 

Siden sidst opdateret: 11. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top