Du er her: IRF Anmeldelser Præparatanmeldelser Præparatanmeldelser arkiv Spedra (avanafil)

Print

Spedra (avanafil)


Denne anmeldelse opdateres ikke længere, da den er mere end ét år gammel


Intet nyt i behandlingen af erektil dysfunktion

 

Institut for Rationel Farmakoterapi, 26. august 2014.

 

Konklusion

Spedra indeholder den selektive hæmmer af phosphodiesterase type 5 (PDE), avanafil, til behandling af erektil dysfunktion. Avanafil skal tages en halv time inden seksuel aktivitet og har en hurtigt indsættende effekt.

 

I de kliniske studier øgede Spedra andelen af fuldbyrdede samlejer med 20-30% i forhold til placebo. Det er på linje med de øvrige PDE5-hæmmere, men der er ikke udført direkte sammenlignelige studier. 

 

PDE5-hæmmerne adskiller sig primært ved om absorptionen påvirkes af føde samt virkningsvarigheden, og det er således patientens præferencer i forhold til dette, som sammen med prisen er afgørende for præparatvalget. Præparaterne adskiller sig desuden ved deres grad af blokering af de øvrige typer af phosphodiesterase og dermed bivirkningsprofil: synsforstyrrelser for sildenafil og vardenafil samt rygsmerter for tadalafil. Generelt er bivirkningerne ved avanafil milde og veltolererede. 

 

IRF vurderer, at Spedra, pga. den høje pris i forhold til sildenafil, ikke bør anvendes som førstevalg, men først bør afprøves, hvis der ikke er opnået tilfredsstillende effekt ved sildenafil.

 

Spedra kom på markedet d. 4. august 2014.

 

 

Baggrund

Erektil dysfunktion defineres som en vedvarende manglende evne til at opnå og/eller fastholde en erektion tilstrækkelig længe til at gennemføre samleje. De hyppigste årsager til erektil dysfunktion er kroniske somatiske lidelser såsom diabetes og hjertesygdom samt neurologiske sygdomme, herunder post-traumatisk rygmarvsskader, multipel sklerose og nerveskade efter bækkenkirurgi såsom radikal prostatektomi. Derudover kan livsstil såsom rygning, manglende motion og overvægt spille en rolle (1-3). I Danmark er prævalensen for aldersgruppen 16-95 år 5% med stigende prævalens med alderen og således er den 11% i aldersgruppen 50-55 år og 52% i aldersgruppen 75-80 år  (1,4). Tilstanden kan føre til alvorlig påvirkning af selvtillid og livskvalitet hos både patienten samt partneren (3).

 

Erektion af penis kan fremkomme rent reflektorisk eller ved seksuel stimulation. Erektionen kontrolleres via det autonome nervesystem, hvor nerver fra medulla spinalis erektionscenter innerverer både de to corpus cavernosum arterier og de glatte muskelceller i trabeklerne. Ved seksuel stimulation frigives nitrogenoxid lokalt i corpus cavernosum, hvilket leder til produktionen af cGMG. cGMP relakserer den glatte muskulatur i trabeklerne, via nedsættelse af Ca2+ koncentrationen, og indløbet af blodet til penis øges.  Avanafil hæmmer selektivt og potent cGMP-specifik phosphodiesterase type 5 (PDE5) enzymet, der står for nedbrydningen af cGMP. Herved øges effekten af den endogent frigivne nitrogenoxid og potentialet for en fuld erektion øges. Avanafil og de øvrige PDE5-hæmmere er således uden effekt hos patienter, som ikke er i stand til at opnå en begyndende erektion (2).

 

De tidligere markedsførte PDE5- hæmmere, sildenafil, tadalafil og vardenafil regnes alle som klinisk ligeværdige behandlingsalternativer ved farmakologisk behandling af erektil dysfunktion. Lægemidlerne adskiller sig primært ved virkningsvarigheden som for sildenafil og vardenafil er omkring 4-5 timer, mens den for tadalafil er op til 36 timer. Manglende effekt ved et præparat udelukker ikke effekt med andet lægemiddel indenfor gruppen, hvorfor det kan være nødvendigt at prøve flere præparater (2).

 

 

Effekt 

Der er ikke udført studier med aktiv komparator, men alene placebo-kontrollede studier af op til 3 måneders varighed i tre forskellige patientgrupper. Studierne blev således udført i henholdsvis 

 

  1. Den generelle population med erektil dysfunktion (5,6), 
  2. atienter med enten type 1 eller type 2 diabetes og erektil dysfunktion (6,7), 
  3. Patienter med erektil dysfunktion efter bilateral nervebevarende radikal prostatektomi (6,8). 

 

Studierne inkluderede mænd over 18 år med mild til svær erektil dysfunktion defineret som manglende evne til at opnå vaginal penetration ved mindst 50% af samlejeforsøg uden brug af lægemidler. Patienterne skulle desuden have været i et monogamt, hetereoseksuelt forhold i mindst 3 måneder og samtykkede til mindst fire gange om måneden at forsøge på samleje. 

 

Inklusionskriterierne for post-prostatektomi studiet omfattede desuden, erektil dysfunktion i mindst 6 måneder efter bilateral nervebevarende radikal prostatektomi for lokaliseret carcinom, som var foretaget mindst 6 måneder før screeningen til studiet, prostatcarcinoma stadie ≤pT2 og Gleason score ≤7 (4 + 3); PSA niveau ved screening som er i overensstemmelse med fraværet af residual prostatatcancer og seksuel potens inden radikal prostatektomi (ikke haft behov for behandling af erektil dysfunktion). Dette studie inkluderede et relativt lille antal forsøgspersoner (8).

 

Eksklusionskriterierne omfattede allergi eller hypersensitivitet overfor avanafil, sildenafil, vardenafil, tadalafil eller nogen af deres komponenter. Tidligere erfaringer med bivirkninger ved PDE5-hæmmere der begrænsede dosisopjustering, konsistent fravær af effekt ved behandling med øvrige PDE-5 hæmmere eller brug af lægemidler, der hæmmer CYP3A4 aktivitet i indtil 28 dage op til screeningen samt under forsøgsperioden. Desuden omfattede eksklusionskriterierne brugen af organisk nitrat og brug af α-blokkere blev frarådet.

 

Studierne omfattede alle en fire-ugers opstartsperiode og en 12-ugers behandlingsperiode, hvor patienter blev randomiseret til placebo eller behandling. Effekten af behandlingen blev vurderet ved tre primære effektmål (se tabel 1). Disse effektmål er også blevet anvendt ved kliniske studier af de øvrige PDE5-hæmmere (2). 

 

 

Tabel 1: Resultaterne fra effektstudierne med avanafil versus placebo for de tre primære endemål.

Population

Behandling

(n)

Ændring i andelen af succesfulde samlejeforsøg, SEP2

Ændringen i andel af succes-fulde vaginal penetrationer, SEP3

Ændringen i IIEF erektil funk-tion score*

LS middel

LS forskel

p-værdi

LS middel

LS forskel

p-værdi

LS middel

LS forskel

p-værdi

ED

(5)

Placebo

A 50 mg

A 100 mg

A 200 mg

155

154

157

156

 

13,8 (3,64)

29,3 (3,63)

30,2 (3,63)

 

13,8 (3,64)

29,3 (3,63)

30,2 (3,63)

 

<0,0001

<0,0001

<0,0001

 

11,1 (3,31)

20,1 (3,29)

22,7 (3,30)

 

11,1 (3,31)

20,1 (3,29)

22,7 (3,30)

 

0,0009

<0,0001

<0,0001

 

2,6 (0,80)

5,5 (0,80)

6,7 (0,80)

 

2,6 (0,80)

5,5 (0,80)

6,7 (0,80)

 

0,0009

<0,0001

<0,0001

ED + diabetes

(7)

Placebo

A 100 mg

A 200 mg

127

126

126

13,6 (2,77)

28,7 (2,78)

34,0 (2,76)

 

15,2 (3,84)

20,4 (3,84)

 

<0,0001

<0,0001

7,5 (2,85)

21,5 (2,85)

25,9 (2,90)

 

14,0 (3,94)

18,4 (3,95)

 

<0,0001

0,0004

1,8 (0,64)

4,5 (0,64)

5,4 (0,66)

 

2,8 (0,87)

3,6 (0,87)

 

0,0017

<0,0001

ED + pros-

tatektomi

(8)

Placebo

A 100 mg

A 200 mg

96

94

96

13,9 (3,42)

28,0 (3,54)

29,4 (3,33)

 

14,2 (3,92)

15,6 (3,90)

 

0,0004

<0,0001

7,5 (3,68)

22,3 (3,66)

27,7 (3,48)

 

14,8 (4,00)

20,1 (3,99)

 

0,0003

<0,0001

1,2 (1,16)

4,7 (1,18)

6,2 (1,11)

 

3,5 (0,89)

5,0 (0,89)

 

0,0001

<0,0001

For alle parametrerne er angivet den procentvise ændring mellem opstartsperioden og behandlingsperioden. * International indeks af erektil funktion – erektil funktion score (IIEF-EF) er en 30 point selvrapporteret evaluering til af mandlig erektil funktion. 

ED: Erektil dysfunktion, LS Middel: Least square middelværdi, LS Forskel: Forskellen i least square middelværdien mellem avanafil og placebo.

 

 

Samlet set er avanafil signifikant mere effektivt end placebo i forhold til at forbedre de tre primære effektmål. Desuden viste post hoc analyser, at avanafil allerede efter 15 min efter indtagelse øgede antallet af samlejeforsøg signifikant i forhold til placebo. Der er ikke foretaget nogen fase III studier med aktiv komparator. 

 

I studiet af erektil dysfunktion alene blev der ikke påvist en signifikant forskel mellem henholdsvis 50 mg versus 100 mg, 50 mg versus 200 mg, samt 200 mg versus 100 mg (5,6). Således opnås der muligvis en maksimal effekt allerede ved 100 mg, hvor der ikke opnås yderligere effekt ved dosisøgning til 200 mg (se tabel 1). Sammenligningen mellem 100 mg og 200 mg blev ikke rapporteret i de to øvrige effektstudier i patienter med erektil dysfunktion og henholdsvis diabetes og prostatektomi (6). 

 

Herudover er der foretaget et langtidsstudie på 52 uger, som fortsættelse til 12-ugers studierne i henholdsvis patienter med erektil dysfunktion samt erektil dysfunktion og diabetes. Her fortsatte 712 patienter med 100 mg avanafil p.n. og i alt gennemførte 493 patienter 26 ugers behandling, mens 153 patienter gennemførte 52 uger. Studiet viste, at avanafil havde en vedvarende effekt (målt på de tre primære endepunkter) og var veltolereret. Det var tilladt både at sænke dosis til 50 mg for at forbedre tolerabiliteten samt øge dosis til 200 mg for at forbedre effekten. Således opnåede 65% (112/172) af patienterne, der ikke have opnået effekt ved 100 mg, effekt ved 200 mg avanafil (9).

 

Den maksimale plasmakoncentration af avanafil (Tmax) opnås efter 30-45 min og halveringstiden (T½) er 6-17 timer. Et fase II cross-over studie sammenlignede effekten af placebo, 50 mg sildenafil og avanafil (50 mg, 100 mg og 200 mg) målt på, hvor lang tid, der gik før ≥ 60% penisrigiditet var opnået samt hvor lang tid denne varede (målt i tidsintervallerne: tidlig (20-40 min), mellem (60-80 min) og sent (100-120 min)). Effekten af avanafil i alle doser var højest i det tidlige interval, mens sildenafil effekten var højest i det sene interval. I det mellemliggende interval blev der ikke fundet nogen signifikante forskelle mellem avanafil og sildenafil (10). En mangel ved studiet er dog, at den maksimale dosis af avanafil på 200 mg sammenlignes med en submaksimal dosis af sildenafil, der kan gives i op til 100 mg, hvorfor det ikke kan udelukkes, at udfaldet af studiet havde været anderledes, hvis maksimal dosis af sildenafil havde været inkluderet.

 

Som førnævnt adskiller PDE5-hæmmerne sig primært ved tiden indtil maksimal plasmakoncentration (se tabel 2).  Avanafil er således den PDE5-hæmmer med det korteste interval for tiden indtil maksimal plasmakoncentration, hvilket antages at gøre denne mere egnet til patienter, der i højere grad ønsker spontanitet (5). Det er dog uvist, om denne forskel er klinisk relevant, da der ikke er foretaget direkte sammenlignelige studier, og de øvrige PDE5-hæmmere også har en tilsvarende hurtig indsættende effekt på omkring 20 min  (11-13). Imidlertid adskiller tadalafil sig fra de øvrige stoffer i gruppen, da tadalafil har effekt i op til 36 timer i henhold til den lange halveringstid, hvilket kan give patienterne mere frihed og spontanitet over længere tid (14).  Et svensk studie har vist, at patienter, der udskrives både tadalafil, vardenafil og sildenafil i høj grad skifter præparat i løbet af et års behandling således, at patienter, der i første omgang foretrak kortidsvirkende præparater skifter til langtidsvirkende præparater og omvendt (15). Et tilfredsstillende behandlingsresultat afhænger således i høj grad af, om patienterne får mulighed for at afprøve forskellige præparater og afveje fordele og ulemper ved disse. 

 

Desuden kan tadalafil tages i en lav daglig dosering, hvilket muligvis i højere grad kan facilitere spontanitet end p.n. dosering. Dertil muliggør denne behandling, at seksuallivet ikke i højere grad adskilles fra medicinindtagelse, da disse er tidsmæssigt adskilt (16).

 

 

Tabel 2: Sammenligning af udvalgte farmakokinetiske parametre for PDE5-hæmmere. 

Lægemiddel

 

Anbefalet doseringstidspunkt før seksuel aktivitet

Tid til maksimal plasmakoncentration

(Tmax, timer)

Halveringstid

(T½, timer)

Avanafil (Spedra), (17)

30 min

0,50 – 0,75*

6-17

Tadalafil (Cialis, Adcirca), (18)

Mindst 30 min

2

17,5

Vardenafil (Levitra), (19)

25-60 min

0,5 – 2#

4-5

Sildenafil (Viagra, Vizarsin), (20)

30-60 min

0,5 – 2

3-5

Tiden indtil maksimal plasmakoncentration er bestemt ved faste.* Ved indtagelse af fedtholdigt måltid er tiden til Tmax forlænget til 1,25 timer, mens Cmax reduceres med 39 %. # Ved indtagelse af fedtholdigt måltid (57% fedtindhold) er tiden til Tmax forkortet til 1 time, mens Cmax reduceres med 20 %.

 

En nyligt publiceret metaanalyse sammenfatter effekten og sikkerheden ved samtlige godkendte PDE5-hæmmere (hvoraf to ikke er markedsførte i Danmark) på baggrund af 118 studier og de tre effektmål nævnt i tabel 1. Studiet peger på tadalafil som den mest effektive PDE5-hæmmer, efterfulgt af vardenafil, mens sikkerheden blandt lægemidlerne er ligeværdig (21). Tidligere studier, der ikke omfatter avanafil, har dog konkluderet, at også effekten af PDE5-hæmmere er ligeværdig (22,23).                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                               

 

Bivirkninger

Bivirkningerne, der blev rapporteret i de kliniske studier, var generelt milde, og der var ikke nogen signifikant forskel i hyppigheden af bivirkninger og stigende dosis (17). 

 

De hyppigst forekommende bivirkninger er hovedpine, rødmen, nasal og sinus forstoppelse, dyspepsi og rygsmerter. Generelt rapporterede patienter med BMI < 25 oftere bivirkninger ved brugen. 

 

I langtidsstudiet faldt andelen af rapporterede bivirkninger med tiden (9). 

 

 

Interaktioner

Der er mulighed for additiv hypotensiv effekt af avanafil ved samtidig brug af øvrige lægemidler, der nedsætter det systemiske blodtryk. I de kliniske studier blev der observeret blodtryksfald af potentiel klinisk relevant størrelsesorden ved brug af α-blokkere. Der er desuden set øget blodtryksfald ved samtidig brug af enalapril, mens amlodipin signifikant øger maksimum og total exposure af amlodipin.

 

Desuden kan alkohol øge risikoen for blodtryksfald ved samtidig brug af avanafil. 

 

 

Kontraindikationer

Anvendelse af lægemidler der indeholder organisk nitrat eller nitrogen donorer (såsom amylnitrit), da avanafil forstærker den hypotensive effekt.

 

Avanafil er kontraindiceret i der har haft et myokardieinfarkt, blodprop eller livstruende arthymi indenfor de sidste 6 måneder, patienter med hvile hypotension (blodtryk < 90/50 mmHg) eller hypertension (blodtryk > 170/100 mmHg) samt patienter med ustabil angina, angina ved samleje, eller kronisk hjerteinsufficiens. 

 

Patienter med svær hepatisk insufficiens (Child-Pugh C) og patienter med svær renal insufficiens (kreatinin clearance < 30 mL/min). Patienter der har mistet synet ensidet pga. nedsat blodtilførsel til nerve i øjet (non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy (NAION)) eller med kendt arvelig degenerative retinal sygdom. 

 

Patienter der anvender potente CYP3A4 hæmmere (fx ketoconazole, ritonavir, atazanavir, clarithromycin m.fl.). 

 

Desuden gælder en række særlige forsigtighedsregler i forhold til brugen af Spedra. Der henvises til produktresuméet for en fuldstændig liste. Dette kan findes her.

 

 

Pris

Sildenafil er væsenligt billigere end de øvrige PDE5-hæmmere, da sildenafil ikke længere er dækket af patent. For de øvrige PDE5-hæmmere er priserne sammenlignelige ved anbefalet startdosis i mindste pakning (se tabel 2). 

 

Der er ikke generelt tilskud til nogen af præparaterne, men der kan søges enkelttilskud.

 

 

Tabel 3: Prissammenligning mellem lægemidler indiceret til behandling af erektil dysfunktion. 

 

Lægemiddel

Styrke (mg)

Pris pr. tablet ved mindste pakning (kr)

Avanafil

(Spedra)

50

100

200

39,4

50,8

73,4

Tadalafil

(Cialis, Adcirca)

2,5

5

10

20

25,9

27,8

100,75*

112,3

Vardenafil

(Levitra)

5

10

20

25,4

54,5

81,2

Sildenafil

(Viagra, Vizarsin)

20

25

50

100

89,3

7,8

7,4

7,9

Anbefalet startdosis ifølge produktresumeet og tilsvarende pris er angivet i fed. * Prisen er 54,6kr ved 2 tabletter á 5 mg.

Priser er gældende 18/8-31/8 2014 og kan skifte hver 14. dag. Aktuelle priser fremgår af www.medicinpriser.dk.

 

 

Produktresumé

Produktresuméet for Spedra kan findes her.

 

 

Kontakt

Ved spørgsmål eller kommentarer til anmeldelsen, kan IRF kontakes på: irf@sst.dk.

 

 

Referencer

  1. Lyngdorf P, Hemmingsen L. Epidemiology of erectile dysfunction and its risk factors: a practice-based study in Denmark. Int J Impotence Res 2004 04;16(2):105-111.
  2. Smith WB, McCaslin IR, Gokce A, Mandava SH, Trost L, Hellstrom WJ. PDE5 inhibitors: considerations for preference and long-term adherence. Int J Clin Pract 2013;67(8):768-780.
  3. Wespes E, Amar E, Hatzichristou D, Hatzimouratidis K, Montorsi F, Pryor J, et al. EAU  Guidelines on Erectile Dysfunction: An Update. Eur Urol 2006 5;49(5):806-815.
  4. Christensen BS, Grønbæk M, Osler M, Pedersen BV, Graugaard C, Frisch M. Sexual Dysfunctions and Difficulties in Denmark: Prevalence and Associated Sociodemographic Factors. Arch Sex Behav 2011 Feb 2011;40(1):121-32.
  5. Goldstein I, McCullough AR, Jones LA, Hellstrom WJ, Bowden CH, DiDonato K, et al. A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Evaluation of the Safety and Efficacy of Avanafil in Subjects with Erectile Dysfunction. Journal of Sexual Medicine 2012 04;9(4):1122-1133.
  6. European Medicines Agency. CHMP assessment report. International non-proprietary name: avanafil. 2013.
  7. Goldstein I, Jones LA, Belkoff LH, Karlin GS, Bowden CH, Peterson CA, et al. Avanafil for the treatment of erectile dysfunction: a multicenter, randomized, double-blind study in men with diabetes mellitus. Mayo Clin Proc 2012 Sep;87(9):843-852.
  8. Mulhall JP, Burnett AL, Wang R, McVary KT, Moul JW, Bowden CH, et al. A phase 3, placebo controlled study of the safety and efficacy of avanafil for the treatment of erectile dysfunction after nerve sparing radical prostatectomy. J Urol 2013 Jun;189(6):2229-2236.
  9. Belkoff LH, McCullough A, Goldstein I, Jones L, Bowden CH, DiDonato K, et al. An open-label, long-term evaluation of the safety, efficacy and tolerability of avanafil in male patients with mild to severe erectile dysfunction. Int J Clin Pract 2013;67(4):333-341.
  10. Hellstrom WJG, Freier MT, Serefoglu EC, Lewis RW, DiDonato K, Peterson CA. A phase II, single-blind, randomized, crossover evaluation of the safety and efficacy of avanafil using visual sexual stimulation in patients with mild to moderate erectile dysfunction. BJU Int 2013 01;111(1):137-147.
  11. Montorsi F, Padma-Nathan H, Buvat J, Schwaibold H, Beneke M, Ulbrich E, et al. Earliest Time to Onset of Action Leading to Successful Intercourse with Vardenafil Determined in an At-Home Setting: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Journal of Sexual Medicine 2004 09;1(2):168-178.
  12. Padma-Nathan H, Stecher VJ, Sweeney M, Orazem J, Tseng L-, deriesthal H. Minimal time to successful intercourse after sildenafil citrate: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Urology 2003 9;62(3):400-403.
  13. Rosen RC, Padma-Nathan H, Shabsigh R, Saikali K, Watkins V, Pullman W. Determining the Earliest Time within 30 Minutes to Erectogenic Effect after Tadalafil 10 and 20 mg: A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, At-Home Study. The Journal of Sexual Medicine 2004;1(2):193-200.
  14. Porst H, Padma-Nathan H, Giuliano F, Anglin G, Varanese L, Rosen R. Efficacy of tadalafil for the treatment of erectile dysfunction at 24 and 36 hours after dosing: a randomized controlled trial. Urology 2003 7;62(1):121-125.
  15. Stroberg P, Hedelin H, Ljunggren C. Prescribing all phosphodiesterase 5 inhibitors to a patient with erectile dysfunction--a realistic and feasible option in everyday clinical practice--outcomes of a simple treatment regime. Eur Urol 2006 May;49(5):900-7; discussion 907.
  16. Porst H, Hell-Momeni K, Buttner H. Chronic PDE-5 inhibition in patients with erectile dysfunction - a treatment approach using tadalafil once-daily. Expert Opin Pharmacother 2012 Jul;13(10):1481-1494.
  17. European Medicines Agency. EPAR Spedra. Annex I. Summary of product characteristics. 2013.
  18. European Medicines Agency. EPAR Cialis. Annex I. Summary of product characteristics. 2008.
  19. European Medicines Agency. EPAR Levitra. Annex I. Summary of product characteristics. 2009.
  20. European Medicines Agency. EPAR Viagra. Annex I. Summary of product characteristics. 1998.
  21. Yuan J, Zhang R, Yang Z, Lee J, Liu Y, Tian J, et al. Comparative effectiveness and safety of oral phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction: a systematic review and network meta-analysis. Eur Urol 2013 May;63(5):902-912.
  22. Tsertsvadze A, Fink HA, Yazdi F, MacDonald R, Bella AJ, Ansari MT, et al. Oral phosphodiesterase-5 inhibitors and hormonal treatments for erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2009 Nov 3;151(9):650-661.
  23. Moore RA, Derry S, McQuay HJ. Indirect comparison of interventions using published randomised trials: systematic review of PDE-5 inhibitors for erectile dysfunction. BMC Urol 2005 Dec 14;5:18.

 

 

 

 

 


Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 22. september 2015 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top