Du er her: IRF Anmeldelser Præparatanmeldelser Præparatanmeldelser arkiv Sativex (cannabis)

Print

Sativex (cannabis)


Denne anmeldelse opdateres ikke længere, da den er mere end ét år gammel


Konklusion

Sativex indeholder 2 ekstrakter af Cannabis sativa L, svarende til en dosis pr. pust på 0,03 mg delta(9)-tetrahydrocannabinol og 0,028 mg Cannabidol (THC/CBD).

THC/CBD kan anvendes som tillægsbehandling til patienter med Multipel Sklerose (MS), der ikke har responderet tilstrækkeligt på anden behandling mod spasticitet.

Det virker kun symptomforbedrede ved moderat til svær spasticitet hos de patienter, der har et klinisk signifikant respons i løbet af de første 4 ugers behandling, som skal initieres og overvåges af speciallæger i neurologi.


Effekten blev undersøgt i tre fase 3 studier. En post hoc analyse af de første to studier viste, at kun patienter, der opnående en reduktion i spasticitet på > 20%  i løbet af de første 4 ugers behandling, havde efterfølgende effekt. I det tredje studie indførtes en 4 ugers prøveperiode, inden patienterne blev randomiseret til et 12 uger varende placebokontrolleret dobbeltblindt studie. Ud af 572 patienter opnåede 272 en reduktion i spasticitet på > 20%  dvs. lidt under halvdelen (48%).  I gruppen, der fortsatte behandlingen, fandtes en signifikant reduktion af spasticitet (primære endepunkt) på 0,83 målt på en selvrapporteret numerisk skala (NRS) fra 0-10, p< 0,002  i forhold til placebo. Heraf opnåede 74 % en reduktion i spasticitet på 30 % målt ved NRS. Forskellen i sekundære endepunkter som den modificerede Ashworth skala og SF-36 (et spørgeskema om helbredsstatus) var ikke statistisk signifikant.

 

Sativex (THC/CBD) er kun indiceret til MS patienter, der ikke har responderet tilstrækkeligt på anden antispastisk medicin – og som har opnået klinisk signifikant respons inden for de første 4 uger. Behandlingseffekten er udelukkende dokumenteret ved selvrapportering og er målt ved den modificerede Ashworth skala i de tre fase 3 studier ikke statisk signifikant. Dertil kommer, at under halvdelen af patienterne opnåede en reduktion i spasticitet på > 20%.  I gennemsnit brugte patienterne 8,3 pust om dagen, svarende til en daglig behandlingspris på ca. 170 kr.

Sativex er markedsført 27. juni 2011, og er ikke tilskudsberettiget. Det må ordineres af speciallæger i neurologi.

 

Baggrund

Spasticitet er et af hovedsymptomerne ved MS, karakteriseret ved øget tonus, hyperreflexi samt klonus og er almindeligvis ledsaget af pareser.
Den medikamentelle behandling afhænger af flere faktorer, herunder om spasticitetens varierer i løbet af døgnet samt forholdet mellem pareser og spasticitet.
De hyppigst anvendte prærater er tizanidin, diazepam og baclofen. Det er langt fra alle, der opnår optimal dækning ved brug af disse præparater.

Delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) og Cannabidiol (CBD), påvirker specifikke cannabinoide receptorer i hjernen, som medfører en dæmpende effekt på basale hjernecellefunktioner. Således virker Delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) analgetisk, muskelrelakserende, antiemitisk, appetitstimulerende, men medfører øget psykoaktivitet, især når koncentrationen stiger hurtigt i CNS, som ved fx inhalation. Cannabidiol (CBD) nedsætter forekomsten af  kramper, er muskelrelakserende, anxiolytisk, neuroprotektivt, antioxidativt, og virker antipsykotisk, samt dæmper THC’s angstfremkaldende og psykoaktive virkning.

Ved oromukosalt administration af THC/CBD opnås Cmax efter  45-120 minutter med få tegn på signifikant psykoaktivitet. Dog viste de farmakokinetiske studier en høj grad af variabilitet efter både enkelt og gentagen dosering blandt patienterne.
Da cannabinoider er stærkt lipofile, absorberes de hurtigt og fordeles i kroppens fedt. THC/ CBD metaboliseres i leveren af P450  isoenzymer (2C9 og 3A). Eliminationen er bifasisk med en initial halveringstid på 4 timer, og terminal halveringstid på 24-36 timer eller længere.
100 mikroliter Sativex indeholder 27 mg delta-9-tetrahydrocannabinol og 25 mg cannabidiol (THC/CBD) svarende til at et pust indeholder 0,03 mg delta(9)-tetrahydrocannabinol og 0,028 mg Cannabidol.

 

Effekt

Effekten på spasticitet er undersøgt i 3 fase III studier,  ved hjælp af Numeric Rating Scale (NRS), hvor 0 er ingen spasticitet og 10 er den værst mulige spasticitet.
I de første to studier fandt man kun statistisk signifikant bedring i NRS i det ene studie, forskellen var dog ikke klinisk relevant. I det andet studie var trenden den samme, men ikke signifikant.
I en efterfølgende post hoc analyse, inkluderende man data fra begge studier og fandt, at patienter, der responderede på behandlingen i løbet af de første 4 uger med et NRS respons på mere end 20 % var en god prædiktor for efterfølgende at opnå 30% reduktion af spasticitet.
I det efterfølgende internationale multicenter fase 3 studie inkorporerede man en enkeltblindet 4 ugers prøveperiode, et såkaldt ”enriched-design”. Investigator var oplyst om, at alle patienter modtog aktiv behandling, og kun de patienter der opnåede en reduktion på 20% deltog efterfølgende i et dobbeltblindet forsøg af 12 ugers varighed.

I alt deltog 572 patienter, heraf forsatte 241 patienter fordelt på 124 i den aktive behandlingsgruppe (THC/CBD) og 117 modtog placebo. I alt fandtes signifikant effekt af behandlingen målt ved selvrapporteret NRS-score, som var det primære endepunkt. Middelændring i NRS- score var på -0.19 i THC/CBD gruppen og på + 0.64 hos de patienter der skiftede til placebo, efter randomisering. Forskellen på behandlergrupperne var 0.83 (95 % CI -1.29,--0.40), p < 0.0002 .  I alt opnåede 74 % en reduktion af spasticitet på min 30 % og 45 % opnåede en reduktion på 50 %.
Data blev beregnet ved sammenligning af gennemsnitsrating i den sidste uge op til randomisering, dvs. uge 4 blev sat til baseline, sammenholdt med gennemsnitsrating i alle 12 uger i den randomiserede periode. Der er ikke taget hensyn til en eventuel withdrawal effekts indflydelse på rating i placebogruppen. Den modificerede Ashworth skala, som var et sekundært endepunkt, var ikke signifikant, p= 0.094. Alle patienter blev samtidig medicineret med et eller flere andre antispastiske medikamenter fordelt på baclofen 58%, tizanidin 17 %, benzodiazepiner 22 %, antiepileptika 24%.

 

Bivirkninger

Bivirkninger er hovedsageligt milde til moderate, når der anvendes langsom optitrering.
Det samlede datasæt involverede >1.500 patienter med MS i placebokontrollerede undersøgelser inkl. langvarige ublindede-undersøgelser, hvor nogle patienter brugte op til 48 pust dagligt.
De hyppigst rapporterede bivirkninger i optitreringsfasen var svimmelhed, træthed og muskelspasmer. 
I alt udgik 15 patienter i den aktivt behandlede gruppe mod 2 i placebogruppen i det sidste fase 3 studie, heraf skyldtes de 8 tilfælde bivirkninger. Bivirkninger, som er relateret til medicinens administrationsvej er primært s dysgeusi, ulceration i munden og glossodyni. Endvidere er der blev observeret 2 tilfælde af mulig leukoplakia, men ingen af dem blev histologisk bekræftet.
Kardielt er der observeret ændringer i puls og blodtryk efter initial dosisintroduktion, så forsigtighed under initial dosistitrering tilrådes.
I en omfattende QT-undersøgelse indgik i alt 257 forsøgspersoner, hvor dosis var 18 pust over 20 minutter 2 gange dgl. Hos 3 af 41 forsøgspersoner, der fik symptomer på overdosering/forgiftning viste det sig som en forbigående toksisk psykose, der remitterede ved seponering af behandlingen.
De øvrige akutte forgiftningslignende reaktioner bestod af svimmelhed, hallucinationer, vrangforestillinger, paranoia, takykardi eller bradykardi med hypotension.
I tilfælde af overdosering bør behandlingen være symptomatisk og understøttende. Endvidere kan selvmordstanker ikke udelukkes. I dette studie anvendtes en dosis, der var 3 gange større end den anbefalede max dosis.
Pludselig seponering af langvarig THC/CBD-behandling kan medføre abstinenslignende symptomer, primært forbigående søvnforstyrrelser, følelsesmæssige forstyrrelser samt appetitforstyrrelser. Der er ikke observeret nogen stigningi den daglige dosis ved langvarig brug, og patienternes egenrapporterede niveauer af ”påvirkning” er lave    


Interaktioner

I kliniske undersøgelser, hvor TCH/CBD er anvendt samtidig med andre lægemidler, der metaboliseres af cytochrome P450-isoenzymer, er der ikke observeret nogen klinisk betydende interaktioner. Endvidre er der ikke observeret klinisk relevante ændringer i koncentrationerne af THC og CBD ved samtidig fødeindtag.
Der bør udvises forsigtighed ved samtidig brug af hypnotika, sedativa og lægemidler med potentielt sederende virkning, da der kan være en additiv virkning på sedation og muskelrelaksation.
Der har ikke været øget forekomst af bivirkninger hos patienter, som allerede tog antispastiske midler, i forbindelse med TCH/CBD, men der bør udvises forsigtighed ved samtidig administration af disse stoffer, da der kan forekomme en reduktion i muskeltonus og muskelkraft, og dermed risiko for faldulykker.
Endelig kan TCH/CBD interagere med alkohol og påvirke koordinations-, koncentrations- og reaktionsevnen.

 

Priser

Sativex (Delta(9)-tetrahydrocannabinol, Cannabidol) koster  5.506,95 kr. 3 x 10 ml, svarende til 3X90 pust. Den daglige behandlingspris er ca. 170 kr., svarende til et gennemsnitligt antal pust om dagen på 8,3.

 

 

Du kan læse mere om Sativex (Delta(9)-tetrahydrocannabinol, Cannabidol) i Produktresumeet:
http://www.produktresume.dk/docushare/dsweb/Get/Document-29562/Sativex%2C+mundhulespray%2C+opl%C3%B8sning+27_25+mg-ml.doc

 


Kontaktperson på IRF

Kontakt IRF på irf@dkma.dk

 

Referencer

  1. Novotna A, Mares J,Ratcliffe S, Novakova I, Vachova M, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, enrisched-design study of nabiximols (Sativex) as add-on therapy,in subjects with refractory spasticity caused by multiple sclerosis. European J Neurology 2011, ahead of print.
  2. Collin C, Davies P, Mutiboko IK, Ratcliffe S. Randomized controlled trial of cannabis-based medicine in spasticity caused by mutiple sclerosis. European J Neurology 2007 14:290-96.
  3. Barnes PM, Sativex : clinical efficacy and tolerability in the treatment of symptoms of mutiple sclerosis and neuropathic pain Expert Opin. Pharmacother. 2006 7(5):607-15.
  4. Rog DJ, Nurmikko TJ, Young C, Oromucosal Delta(9)-tetrahydrocannabinol/ Cannabidol for neuropathic pain associated with multipla sclerosis: an uncontrolled, open-label, 2 year extension trial. Clinical therapeutics  2007 27(9):2068-79
  5. Robson P, Abuse potential and psychoacive effects of  delta(9)-tetrahydrocannabinol and Cannabidol oromucosal spray (Sativex), a new cannabinoid medicine. Expert Opin. Pharmacother, ahead of print.
  6. UK/H/2462/001/E01 - Sativex (Delta(9)-tetrahydrocannabinol, Cannabidol – Assesment Report, Mutual    recognition procedure, date 5th October 2010

Institut for Rationel Farmakoterapi 28-06-2011


 

Siden sidst opdateret: 11. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top