Du er her: IRF Anmeldelser Præparatanmeldelser Præparatanmeldelser arkiv RoActemra: Andetvalg blandt biologiske anti-reumatika

Print

RoActemra: Andetvalg blandt biologiske anti-reumatika


Denne anmeldelse opdateres ikke længere, da den er mere end ét år gammel


Konklusion

RoActemra (tocilizumab) er et biologisk antireumatikum med en ny virkningsmekanisme. Præparatet er et monoklonalt antistof mod interleukin 6-receptorer. Det gives som intravenøs infusion hver 4. uge. 

 

Den registrerede indikation er: moderat til svær reumatoid artrit hos voksne patienter, som har haft utilstrækkeligt respons på behandling med en eller flere sygdomsmodificerende midler (DMARDs) eller TNF-antagonister.

 

RoActemra kombineres normalt med methotrexat (MTX), men kan også anvendes som monoterapi.

 

Effekten af RoActemra er vurderet i 5 randomiserede studier. Numbers needed to treat (NNT) sammenlignet med placebo var i disse studier 2,5-3 for minimal respons (ACR 20) og 5-10 for meget god respons (ACR 70). Både patienternes funktionsniveau og livskvalitet blev forbedret, ligesom CRP faldt markant. Effekten var tydelig allerede efter 14 dage.

 

Der foreligger desværre ikke randomiserede studier, der sammenligner RoActemra med andre biologiske antireumatika.

 

Øvre luftvejsinfektioner, hovedpine, hypertension og øget ALAT er de mest almindeligt indberettede bivirkninger (≥ 5 % af patienterne). Alvorlige infusionsreaktioner er sjældne. S-Kolesterol stiger. Man har ikke tilstrækkelige data for at kunne vurdere RoActemras indvirkning på risikoen for karidovaskulære hændelser eller malignitet.

 

Et års behandling med RoActemra koster ca. 140.000 kr (AUP). Det er dyrere end Remicade og Mabthera i normaldosering, men billigere end Enbrel, Humira og Orencia. RoActemra er mere end 300 gange dyrere end peroral methotrexat.

 

IRF mener, at TNF-hæmmere fortsat er førstevalg blandt de biologiske antireumatika. RoActemra er et meget lovende alternativ, men bør indtil videre betragtes som et andetvalgspræparat. 

 

Baggrund

IL-6 er et pleiotropisk pro-inflammatorisk cytokin, som er involveret i diverse fysiologiske processer som f.eks. T-celleaktivering, induktion af immunoglobulinsekretion, induktion af hepatisk akutfaseproteinsyntese og stimulation af hæmopoiese. IL-6 menes at være involveret i patogenesen af inflammatoriske sygdomme, osteoporose og neoplasier (1).

 

RoActemra er et monoklonalt antistof mod interleukin 6 (IL-6)-receptorer. Det bindes specifikt til både opløselige og membranbundne IL-6-receptorer. Ved at binde til IL-6-receptorerne inhiberer RoActemra IL-6-medieret inflammation (1).

 

RoActemra, der markedsføres fra 23-02-2009, er den første registrerede IL-6-hæmmer mod reumatoid artrit (RA). RoActemra repræsenterer således et nyt behandlingsprincip ved RA.

 

Den registrerede indikation er moderat til svær aktiv RA hos voksne patienter, som enten har haft utilstrækkelig respons på, eller som ikke har tolereret tidligere behandling med en eller flere sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler (DMARDs) eller tumornekrosefaktor (TNF)-antagonister (1).

 

RoActemra gives som intravenøs infusion. Den anbefalede dosis er 8 mg/kg legemsvægt, dog mindst 480 mg, én gang hver 4. uge. Behandling bør udelukkende påbegyndes af speciallæger med erfaring i diagnostik og behandling af reumatoid artrit. Behandlingen bør afbrydes ved neutropeni, trombocytopeni eller ved ALAT-stigning på >5x den øvre referencegrænse (1).

 

Effekt

Der er udført 5 randomiserede, dobbeltblindede multicenterstudier, der inkluderede patienter ≥ 18 år med aktiv reumatoid artrit, som var diagnosticerede i henhold til American College of Rheumatology (ACR)-kriterierne, og som havde mindst 8 ømme led og 6 hævede led ved baseline (2-5). Det primære endepunkt var i alle fem studier antallet af patienter, som opnåede et ACR 20-respons ved uge 24.

 

ACR 20 kan forenklet beskrives som 20 % reduktion af sygdomsaktiviteten (målt som antal af hævede og ømme led, patientfunktion, smerte-score, CRP mv.). ACR 20 kan betragtes som et minimalt respons, mens ACR 70 (dvs. 70 % reduktion af sygdomsaktiviteten), som var et sekundært endepunkt i studierne, er et meget godt respons.

 

RoActemra blev i et studie sammenlignet med methotrexat (MTX) som monoterapi. I de 4 øvrige studier blev RoActemra sammenlignet med placebo. 3 af studierne gjaldt patienter med utilstrækkelig effekt af MTX (2, 3) eller andre DMARD (4) hvor RoActemra eller placebo blev lagt oveni den behandling, som patienten havde utilstrækkelig effekt af. 1 studie gjaldt patienter, der tidligere havde haft utilstrækkelig effekt af mindst en TNF-hæmmer (5).

 

I alle studier havde de patienter, som fik behandling med RoActemra 8 mg/kg, statistisk signifikant højere ACR 20-, 50-, 70-responsrater efter 6 måneder, sammenlignet med kontrolgrupperne. I det eneste studie med aktiv komparator var RoActemra 8 mg/kg bedre end MTX (tabel 1) (1).

 

Effekt sås allerede efter 2 uger, og responset blev bedre og bedre i takt med behandlingens varighed. Der er set fortsat varig respons i mere end 24 måneder i 4 åbne ekstensionsstudier (1).

 

Tabel 1. ACR-respons ved 24 uger i de 5 kliniske studier (fra (1))
Studie AMBITION LITHE OPTION (3)  TOWARD (4)  RADIATE (5)
Beh.  TCZ  MTX  TCZ+  MTX Place-bo + MTX TCZ+  MTX Place-bo + MTX TCZ+  DMARD Place-bo + DMARD TCZ+  MTX Place-bo + MTX
N 286 284 398 393 205 204 803 413 170 158
ACR 20  70 % 53 %  56 %  27 %  59 %  27 %  61 %  25 %  50 %  10 %
ACR 50  44 %  34 %  32 %  10 %  44 %  11 %  38 %  9 %  29 %  4 %
ACR 70  28 %  15 %  13 %  2 %  22 % 2 %  21 %  3 %  12 %  1 %

 

 

Numbers needed to treat (NNT) sammenlignet med placebo kan beregnes til 2,5-3 for minimal respons (ACR 20), 3-4 for moderat respons (ACR 50) og 5-10 for meget god respons (ACR 70). Hos patienter, der tidligere har haft utilstrækkelig respons ved behandling med en TNF-hæmmer er NNT ca. 2,5 for minimal respons, ca. 4 for moderat respons og ca. 9 for meget god respons. Sammenlignet med MTX er NNT 6-7 både for minimal og meget god respons.

 

Et andet mål på sygdomsaktiviteten ved RA er Disease Activity Score (DAS), hvilket var et sekundært endepunkt i studierne. DAS28 vurderes ved antal hævede og ømme led ud af 28 led, patientens VAS og CRP eller SR. DAS28<3,2 er defineret som lav sygdomsaktivitet, mens DAS28<2,6 er defineret som remission. I studierne med RoActemra 8 mg/kg plus MTX opnåede 28-34 % af patienterne remission (dvs. DAS28 < 2,6) efter 24 ugers behandling, svarende til NNT ca. 3,5.

 

I et af studierne blev der påvist mindre radiologisk progression af ledforandringer i RoActemra-gruppen end i placebogruppen. Der er i studierne også påvist forbedret funktionsniveau, målt ved Health Assesment Questionnaire og forbedret livskvalitet, målt ved SF-36. I alle studier inducerede RoActemra et markant og hurtigt fald i CRP og SR (oftest en normalisering allerede efter 14 dages behandling) (2).

 

ProActemra har også vist god effekt ved systemisk indsættende juvenil idiopatisk artrit (Mb. Still) (6), men registreringen gælder ikke den indikation.

 

Der foreligger desværre ikke randomiserede studier, der sammenligner RoActemra med TNF-hæmmere. Der foreligger heller ikke studier, der sammenligner RoActemra med rituximab (MabThera) eller abatacept (Orencia) hos RA-patienter, der tidligere har haft et utilstrækkeligt respons på TNF-hæmmere.

 

Bivirkninger

Øvre luftvejsinfektioner, nasopharyngitis, hovedpine, hypertension og øget ALAT er de mest almindeligt indberettede bivirkninger (≥ 5 % af patienterne) (1).

 

Numbers needed to harm (NNH)/år (placebokorrigeret) er 7 for infektioner og ca. 50 for alvorlige infektioner.

 

Anafylaktiske reaktioner ses sjældent – hos ca. 0,2 % af patienterne. Lettere infusionsreaktioner som hypertension, hovedpine, udslæt og urticaria forekom hos ca. 6,9 % af patienterne i RoActemra-gruppen og 5,1 % af patienterne i placebogruppen (NNH 55).

 

Neutropeni (<1 x 109/l) ses hos ca. 3 % (NNH 30), mens agranulocytose ses hos 0,3 % (NNH 300). Trombocytopeni (<100 x 109/l) ses hos ca. 1,7 % af patienterne.

 

ALAT > 3 gange øverste referenceværdi ses hos 6,5 % af patienterne ved samtidig DMARD-behandling.

 

RoActemra medfører en statistisk signifikant stigning i S-kolesterol og S-LDL. Ca. 24 % af de patienter, som fik RoActemra i de kliniske studier, fik vedvarende stigninger i total-kolesterol til ≥ 6,2 mmol/l.

 

Man har ikke tilstrækkelige data for at kunne vurdere RoActemras indvirkning på risikoen for kardiovaskulære hændelser eller malignitet.

 

Farmakokinetik og Interaktioner

Eliminationen mættes ved højere koncentrationer, hvorfor halveringstiden er længst umiddelbart efter dosering og kortere umiddelbart før næste dosis. Steady-state for dalværdien af S-koncentrationen (dvs. lige før næste dosis) opnås efter 20 uger.

 

Der er ikke påvist interaktioner med MTX, kortikosteroider eller NSAID.

 

Når behandlingen med RoActemra påbegyndes eller afsluttes, bør man være opmærksom på lægemidler, der metaboliseres via CYP 3A4, 1A2, 2C9 eller 2C19 (fx atorvastatin, kalcium-anatagonister, teofyllin, warfarin, fenytoin, ciklosporin og benzodiazepiner). Grundet den lange eliminationshalveringstid, kan tocilizumabs effekt på CYP450-enzymaktiviteten vare ved i flere uger efter afsluttet behandling (1).

 

Priser

RoActemra koster ca. 19 kr. pr. mg. Ved normaldosering til en patient, der vejer 70 kg, bliver lægemiddelprisen pr. år ca. 140.000 kr (AUP). Det er dyrere end Remicade og MabThera i normaldosering, men billigere end Enbrel, Humira og Orencia (Tabel 2).

 

 

Priser pr. 22. februar 2009 for biologiske antireumatika og methotrexat (7):
Præparatnavn Indhold ”Normal” vedligeholdsdosering Pris pr år (kr) ca.*
RoActemra Tocilizumab  8 mg/kg hver 4. uge  140.000
Remicade  Infliximab Inf. 3 mg/kg hver 8. uge  86.000,- **
(106.000 det første år)
Enbrel  Etanercept  25 mg s.c 2 gange pr. uge  160.000,-
Humira  Adalimumab  40 mg s.c. hver 14. dag  170.000,-
MabThera Rituximab  To infusioner af 1.000 mg med 14 dages interval, med ny behandlingscyklus hver 9. måned.   78.000,-***
Orencia  Abatacept  Inf. af ca. 750 mg hv. 4. uge.  160.000,-(175.000 det første år)
Methotrexate  Metotrexat  Ca. 15 mg pr. uge (tablet)  370,-

* Prisberegningen for et års behandling er baseret på oplysninger på Medicin.dk. Bemærk, at priserne er beregnet efter Apotekernes udsalgspris (AUP), hvilket inkluderer moms. Moms skal dog ikke betales for de biologiske antireumatika, der udleveres fra sygehuse.

** Prisen gælder dosering 3 mg/kg hver 8. uge. Prisen er for det første behandlingsår er dog 105.806,40 (inkl. ”loading” dosis). Bemærk, at nogle patienter får en højere vedligeholdsdosis end 3 mg/kg hver 8. uge.

*** Prisen gælder ny behandlingscyklus hver 9. måned. Ifølge produktresumeet kan der genbehandles efter 6-12 måneder.

 

 

Gældende pris kan ses på www.medicinpriser.dk.

 

 

Kontaktperson på IRF

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

Refencer

  1. Produktresumé for RoActemra. http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/RoActemra/H-955-PI-da.pdf
  2. EMEA. Assesment report for RoActemra. Procedure No. EMEA/H/C/000955.  http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/RoActemra/H-955-en6.pdf
  3. Smolen JS, Beaulieu A, Rubbert-Roth A et al. Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): a double-blind, placebo-controlled, randomised trial. Lancet. 2008 Mar 22;371:987-97.
  4. Genovese MC, McKay JD, Nasonov EL et al. Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: the tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study. Arthritis Rheum 2008;58:2968-80.
  5. Emery P, Keystone E, Tony HP et al. IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor biologicals: results from a 24-week multicentre randomised placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis 2008;67:1516-23.
  6. Yokota S, Imagawa T, Mori M et al. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, withdrawal phase III trial. Lancet 2008;371:998-1006.
  7. Infomatum. Medicin.dk. http://medicin.dk

Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 11. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top