Du er her: IRF Anmeldelser Præparatanmeldelser Præparatanmeldelser arkiv Relvar Ellipta (fluticasonfuroat/vilanterol)

Print

Relvar Ellipta (fluticasonfuroat/vilanterol)


Denne anmeldelse opdateres ikke længere, da den er mere end ét år gammel


Ingen væsentlig forbedring af astma/KOL behandlingen

 

Institut for Rationel Farmakoterapi, 11. juli 2014.

 

Konklusion

Relvar Ellipta (fluticasonfuroat/vilanterol) kombinerer inhalationssteroid med langtidsvirkende beta2-agonist (LABA), og er indiceret til astma hos unge (>12 år) og voksne, samt voksne patienter med KOL. Den anbefalede standarddosering er en inhalation af Relvar Ellipta 92/22 μg en gang daglig. 

 

Kombinationsproduktet giver en væsentlig forbedring af lungefunktionen for både astma og KOL patienter, mens der ikke er påvist en klinisk relevant forbedring af hverken helbredsrelateret livskvalitet eller dyspnø. Effekten på svære astmaeksacerbationer er begrænset sammenlignet med fluticasonfuroat monoterapi, mens effekten på moderat/svære KOL-eksacerbationer vurderes at være klinisk relevant sammenliget med vilanterol monoterapi. Meget almindelige bivirkninger for begge sygdomme er hovedpine, nasopharyngitis, og øvre luftvejsinfektioner. Hos KOL patienter sås pneumoni som en almindelig bivirkning. Engangsdoseringen kan potentielt forbedre patientens adhærens, men dette er ikke systematisk undersøgt for Relvar Ellipta. 

 

Når kombinationsbehandling er indiceret, er det IRF’s samlede vurdering, at Relvar Ellipta ikke demonstrerer væsentlige terapeutiske forbedringer i astma/KOL behandlingen, og at der findes billigere alternativer afhængigt af sygdommens sværhedsgrad og doseringsbehov. IRF vurderer, at der forekommer betydelige klasseffekter indenfor steroid og LABA grupperne, hvorfor patienter med astma eller KOL altid bør behandles med de billigste lægemiddelanaloger i det billigste inhalatorsystem.

 

Relvar Ellipta blev markedsført 20. januar 2014, og der ydes på nuværende tidspunkt generelt tilskud. 

 

 

Baggrund

Relvar Ellipta kombinerer kortikosteroid og langtidsvirkende sympatomimetika (LABA) i en nyudviklet Ellipta inhalator. Der findes på nuværende tidspunkt ikke lignende kombinationsprodukter på markedet.

 

Behandlingen af astma skal så vidt muligt ske ud fra en individuelt tilpasset behandlingsplan med et betydeligt element af selvkontrol og medicinregulering. Den primære behandling ved KOL er rygestop. Lungerehabilitering vil også være relevant hos et flertal af patienterne (3,4). Medicinsk behandling er symptomatisk. 

 

Ved at astma afhænger behandlingsvalg af astmakontrol og behandlingstrin i henhold til GINA guidelines. Debuterende astma behandles typisk med lav dosis steroid, mens tillæg af LABA kan overvejes, hvis patienten ikke opnår fuld kontrol på steroid alene (1, 2).

 

Ved KOL er det veldokumenteret, at LABA+inhalationssteroid bør anbefales til patienter med ≥2 eksacerbationer/år eller FEV1 ≤ 50 % af forventet (3,4). Det er vigtigt at være opmærksom på, at de færreste patienter med KOL vil blive symptomfri trods maksimal behandling med inhalatorer. Ved start på et nyt lægemiddel må der derfor, i samråd med patienten, lægges en plan for hvilken grad af symptomlindring, der kan være relevant. Hvis dette mål ikke nås, må behandlingen seponeres. I modsat fald kan patienten ende i uhensigtsmæssig polyfarmaci (3,4). 

 

 

Indikationerne er for Relvar Ellipta er (5):

  • behandling af astma hos voksne og unge på 12 år og derover, hvor behandling med et kombinationspræparat (langtidsvirkende beta2-agonist og inhalationssteroid) er hensigtsmæssig hos patienter, der ikke er velkontrolleret på inhalationssteroid og korttidsvirkende beta2-agonist ved behov. 
  • symptomatisk behandling af voksne med KOL med FEV1< 70 % af forventet (post-bronkodilatator) med tilbagevendende eksacerbationer, hvor fast behandling med bronkodilatator ikke er tilstrækkelig.

 

Relvar Ellipta findes i to varianter med to forskellige steroiddosisniveauer, og begge med fast LABA dosis: 100 µg/25 µg og 200 µg/25 µg fluticason/vilanterol som afdelt inhalationspulver (5). Hver dosis frigiver henholdsvis 92/22 μg og 184/22 μg fluticason/ vilanterol (5). Højdosis fluticason versionen (184/22 μg) er ikke indiceret til behandling af KOL pga. øget risiko for pneumoni og bivirkninger relateret til kortikosteroiders systemiske virkninger (5).

 

Den anbefalede standarddosering er en inhalation af Relvar Ellipta 92/22 μg en gang daglig (5). Engangsdosering med steroid baseres på brugen af fluticasonfuroat saltet fremfor fluticasonpropionat (som blandt andet anvendes i Seretide), idet furoatsaltet har en højere og mere længerevarende binding til glukokortikoidreceptorerne i humant væv og slimhinder (5).  Engangsdoseringen kan potentielt forbedre patientens adhærens, men dette er ikke systematisk undersøgt for Relvar Ellipta. 

 

Patienter med astma og KOL bør som udgangspunkt behandles med det billigste inhalatorsystem, da der ikke er forskel på effekten af samme middel i forskellige inhalatorer eller brug af flere lægemidler i enkeltstofinhalator versus kombinationsinhalator (6). 

 

 

Effekt

Der indgik i alt 17.109 forsøgspersoner i de væsentligste fase III studier, hvoraf 6.461 blev behandlet med Relvar Ellipta. 

 

Ved vurderingen af forbedringer i lungefunktion betragtedes gennemsnitlige ændringer i FEV1 på 100 mL som mindste kliniske relevante forskel uanset komparator (7,8).

 

Ændringer i lungefunktion er bestemt via ændringer i FEV1 målt som gennemsnitlige ændring fra behandlingsstart dalværdi eller ændring fra behandlingsstart i et vægtet gennemsnit af FEV1 målt over 4 timer (KOL) eller 24 timer (astma). 

 

En alvorlig astmaeksacerbation blev defineret som en behandlingskrævende forværring af astma, som enten er behandlet med systemisk steroid i minimum 3 dage, har krævet hospitalsindlæggelse eller krævet besøg på skadestue. 

 

Moderate KOL eksacerbationer blev defineret som forværring af symptomer på KOL, som nødvendiggør behandling med orale kortikosteroider og/eller antibiotika, mens svære KOL eksacerbationer blev defineret som forværring af symptomer på KOL, som kræver behandling under indlæggelse. 

 

Behandlingskrævende infektioner i øvre eller nedre luftveje blev ikke betragtet som eksacerbationer med mindre patienten samtidigt opfyldte de øvrige kriterier for moderate/svære KOL eksacerbationer. 

 

 

Astma studier

De væsentligste studier med astma patienter omfattede fem lungefunktionsstudier, et eksacerbationsstudie samt en sammenligning med eksisterende standardbehandling (Seretide) (9-12). 

 

I astmastudierne indgik forbedringen i livskvalitet vurderet ved anvendelse af flere forskellige værktøjer. I denne gennemgang er kun oplyst resultater ved brug af Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ [12+]), som er en valideret metode til at vurdere både fysiske og emotionelle funktionelle problemer hos voksne med astma.

 

 

Tabel 1: Effektstudier for astma patienter

 

Studie

Grupper

Doser

i µg

 

 

 

mL ændring i

FEV1 (dalværdi)

 

mL ændring i FEV1

(24 timers serielt)

 

Tid til første alvorlige eksacerbation

 

Hazard Ratio

 

Forbedring i livskvalitet (AQLQ)

 

HZA106827

12 uger

FLUFUR/VIL

 

FLUFUR

 

PLA

 

N=609

100/25

 

100

 

vs. PLA

 172 (87 ; 26)*

 

vs. FLUFUR

36 (-48 ; 120)

vs. PLA

302 (178 ; 426)*

 

vs. FLUFUR

116 (-5 ; 236)

 

vs. PLA

0,30 (0,13 ; 0,46)*

 

vs. FLUFUR

0,15 (-0,01 ; 0,30)

 

 

HZA106829

24 uger

 

O'Byrne PM et al 2013

FLUFUR/VIL

 

FLUFUR

 

FLUPRO

 

N=586

200/25

 

200

 

500 X 2

vs. FLUFUR

193 (108 ; 277)*

 

vs. FLUPRO

210 (127 ; 294)*

vs. FLUFUR

136 (1 ; 270)*

 

vs. FLUPRO

206 (73 ; 339)*

 

vs. FLUFUR

0,05 (-0,14 ; 0,24)

 

vs. FLUPRO

0,03 (-0,16 ; 0,21)

HZA106837

24 uger

 

Bateman ED et al 2013

FLUFUR/VIL

 

FLUFUR

 

N=2019

100/25

 

100

 

 

vs. FLUFUR

0,80 (0,64 ; 0,99)*

 

HZA113091

24 uger

 

Woodcock A et al 2013

FLUFUR/VIL

 

FLUPRO/SAL

 

N=806

100/25

 

250/50 x 2

vs. FLUPRO/SAL

-19 (-73 ; 34)

vs. FLUPRO/SAL

-37 (-88 ; 15)

 

 

 

Samlet

 

12 uger

FLUFUR/VIL

N=1210

 

FLUFUR

N=1329

 

PLA

N=318

 

 

100/25

 

100

 

vs. PLA

176 (115 ; 237)*

 

 

vs. FLUFUR

77 (45 ; 109)*

 

 

 

 

 

FLUFUR: fluticasonfuroat, VIL: vilanterol, FLUPRO:fluticasonpropionat, PLA:placebo, SAL: salmeterol. FEV1: forced expired volume in one second. AQLQ: Asthma Quality of Life Questionnaire. * Statistisk signifikant p < 0,05.

 

 

Forbedringen af lungefunktionen ved brug af den lave steroiddosis (100/25 µg) er væsentligt større end placebo, og på niveau med, men ikke klinisk bedre end 100 µg fluticasonfuroat som monoterapi eller 250/50 µg fluticasonpropionat/salmeterol (Seretide). Ved sammenlægning af data blev sammenligningen med 100 µg fluticasonfuroat som monoterapi statistisk signifikant, men forbedringen i lungefunktion var fortsat ikke klinisk relevant. 

 

Incidensen af svære astmaeksacerbationer var 20 % lavere blandt patienter behandlet med Relvar sammenlignet med 100 µg fluticasonfuroat som monoterapi. Omregnet til absolutte tal svarer det til en risikoreduktion i antal svære eksacerbationer på 3,1 % (FLUFUR/VIL: 15,9 % vs. FLUFUR: 12,8 %), hvilket giver en numbers needed to treat (NNT) på ca. 32. 

 

Forbedringen af lungefunktionen ved brug af den høje steroiddosis (200/25 µg) er væsentligt større end både 200 µg fluticasonfuroat og 500 µg x 2 fluticasonpropionat som monoterapi. 

 

Der er ikke påvist en klinisk relevant forbedring af helbredsrelateret livskvalitet sammenlignet med placebo eller aktiv komparator (∆AQLQ ≥ 0,5).

 

 

KOL studier

De væsentligste studier med KOL patienter omfattede 3 lungefunktionsstudier og 2 eksacerbationsstudier (9,12-14).

 

Kun 100/25 µg er indiceret til brug i KOL, hvorfor denne styrke anvendes som reference.

 

 

Tabel 2: Effektstudier for KOL patienter

 

Studie

Grupper

Doser

i µg

 

 

 

mL ændring i

FEV1 (dalværdi)

 

mL ændring i FEV1

(24 timers serielt)

 

Årlig rate af moderat til svære eksacerbationer

 

Rate Ratio

(% reduktion)

Forbedring i livskvalitet (dyspnø)

 

CRQ-SAS

HZC112206

24 uger

FLUFUR/VIL

 

FLUFUR

 

VIL

 

PLA

 

N = 1.030

100/25

 

100

 

25

 

 

vs. PLA

115 (60 ; 169)*

 

vs. FLUFUR

82 (28 ; 136)*

 

vs. VIL

48 (-6 ; 102)

vs. PLA

173 (123 ; 224)*

 

vs. FLUFUR

120 (70 ; 170)*

 

vs. VIL

71 (21 ; 121)*

 

vs. PLA

0,30 (0,06 ; 0,54)*

 

vs. FLUFUR

0,24 (0,01 ; 0,48)*

 

vs. VIL

0,16 (-0,08 ; 0,40)

HZC112207

24 uger

FLUFUR/VIL

 

FLUFUR

 

VIL

 

PLA

 

N = 1.224

100/25

 

100

 

25

vs. PLA

144 (91 ; 197)*

 

vs. FLUFUR

100 (47 ; 152)*

 

vs. VIL

45 (-8 ; 97)

vs. PLA

214 (161 ; 266)*

 

vs. FLUFUR

168 (116 ; 220)*

 

vs. VIL

29 (-23 ; 81)

 

vs. PLA

0,24 (0,02 ; 0,46)*

 

vs. FLUFUR

0,36 (0,14 ; 0,57)*

 

vs. VIL

0,17 (-0,04 ; 0,38)

HZC102871

52 uger

FLUFUR/VIL

 

VIL

 

 

N = 1.622

100/25

 

25

 

 

vs. VIL

0,66

(0,54 ; 0,81)*

 

34 %

(19 ; 46 %)*

 

HZC102970

52 uger

FLUFUR/VIL

 

VIL

 

 

N = 1.633

100/25

 

25

 

 

vs. VIL

0,79

(0,64 ; 0,97)*

 

21 %

(3 ; 36 %)*

 

HZC113107

12 uger

 

Agustí A et 2013

FLUFUR/VIL

 

FLUPRO/SAL

 

N = 528

100/25

 

500/50 x 2

vs. FLUPRO/SAL

23 (-20 ; 66)

vs. FLUPRO/SAL

22 (-18 ; 63)

 

 

Samlet

 

Dransfield MT et al 2013

FLUFUR/VIL

N=410

 

FLUFUR

N=410

 

VIL

N=408

 

PLA

N=412

100/25

 

100

 

25

 

 

vs. PLA

129 (91 ; 167)*

 

vs. FLUFUR

91 (53 ; 129)*

 

vs. VIL

46 (8 ; 83)*

vs. PLA

193 (159 ; 230)*

 

vs. FLUFUR

148 (112 ; 184)*

 

vs. VIL

48 (12 ; 84)*

Vs VIL

0,73

(0,63 ; 0,84)*

 

27 %

(16 ; 37 %)*

 

FLUFUR: fluticasonfuroat, VIL: vilanterol, FLUPRO: fluticasonpropionat, PLA: placebo. FEV1: forced expired volume in one second. CRQ-SAS: Chronic Respiratory Disease Questionnaire – Self-Administered Standardized – et dyspnø indeks. * Statistisk signifikant p < 0,05.

 

 

Forbedringen af lungefunktionen ved brug af den lave steroiddosis (100/25 µg) godkendt til KOL er væsentligt større end placebo og fluticasonfuroat som monoterapi, og på niveau med, men ikke klinisk bedre end 500/50 µg fluticasonpropionat/salmeterol (Seretide). 

 

Risikoen for moderat til svære eksacerbationer formindskes med 21-34 % ved kombinationsbehandlingen sammenlignet med LABA alene og NNT for at undgå en moderat/svær eksacerbation er beregnet til 3,3 ved 1 års behandling. 

 

Der er ikke påvist en klinisk relevant forbedring af patientvurderet dyspnø sammenlignet med placebo eller aktiv komparator (∆CRQ-SAS ≥ 0,5).

 

 

Bivirkninger

Sikkerhedsprofilen er karakteriseret ved velkendte typiske steroid og beta-adrenerge symptomer relateret til de individuelle komponenter i kombinationen.

 

Baseret på astma og KOL populationen samlet, er de hyppigste bivirkninger sammenlignet med placebo: hovedpine (12-17 % vs. 5-6 %, Numbers Needed to Harm (NNH) ≈ 9-14), nasopharyngitis (10-17 % vs. 5-6 %, NNH ≈ 9-20), øvre luftvejsinfektioner (7-10 % vs. 1-2 %, NNH ≈ 13-17). Hyppigheden af disse bivirkninger var sammenligning i begge populationer. 

 

Derudover sås pneumoni hos 4 % af KOL patienterne vs. <1 % i placebogruppen, NNH ≈ 33. 

 

 

Interaktioner

Samtidig brug af beta-blokkere kan forventeligt svække eller modvirke virkningen af beta-agonister. 

 

Samtidig hypokaliæmisk behandling med methylxanthin-derivater, steroider eller ikke-kaliumbesparende diuretika kan potensere muligheden for hypokaliæmisk virkning af beta2-adrenerge agonister, og skal derfor anvendes med forsigtighed

 

 

Pris 

IRF vurderer, at der forekommer betydelige klasseffekter indenfor steroid og LABA grupperne, hvorfor patienter med astma eller KOL altid bør behandles med de billigste lægemiddelanaloger i det billigste inhalatorsystem (15).

 

 

Tabel 3: Priser pr. inhalation for Relvar Ellipta sammenlignet med udvalgte styrker af relevante behandlingsalternativer

 

Lægemiddel

Device

Pris pr. inhalation

Kombinationer

 

 

Fluticasonfuroat/vilanterol (92/22 µg)

Ellipta

14,30 kr.

Fluticasonfuroat/vilanterol (184/22 µg)

Ellipta

18,10 kr.

 

 

 

Flutocasonpropionat/salmeterol (250/50 µg)

Forspiro

6,23 kr.

Flutocasonpropionat/salmeterol (500/50 µg)

Forspiro

7,88 kr.

 

 

 

Budesonid/Formoterol (160 / 4,5 µg)

Easyhaler

2,68 kr.

Budesonid/Formoterol (320 / 9 µg)

Easyhaler

5,43 kr.

 

 

 

Beta2 agonist alene

 

 

Formoterol 9 μg

Turbuhaler

5,10 kr.

Formoterol 12 μg

”Medical Valley”

3,01 kr.

 

 

 

Indacaterol 150 μg1

Breezhaler

11,03 kr.

Indacaterol 300 μg1

Breezhaler

5,36 kr.

 

 

 

Salmeterol 50 μg

Diskos

5,43 kr.

 

 

 

Olodaterol 2,5 μg1

Respimat

5,67 kr.

 

 

 

Steroid alene

 

 

Budesonid 100 μg2

Easyhaler

9,92 kr.

Budesonid 400 μg2

Easyhaler

8,58 kr.

 

 

 

Fluticasonpropionat 250 μg2

Diskos

9,18 kr.

Fluticasonpropionat 500 μg2

Diskos

6,69 kr.

Priser pr. 7. juli - 20. juli 2014. Priserne kan skifte hver 14. dag. Aktuelle priser fremgår af www.medicinpriser.dk.

 

1Kun godkendt til KOL

 

2Kun godkendt til astma, men i henhold til IRF’s Nationale Rekommandationsliste er de begge rekommanderet som ligeværdige alternativer til behandling af KOL (15).

 

Da doseringen af de enkelte præparater er individuel og afhængig af sværhedsgrad af sygdommen, er det vanskeligt at komme med en generel vurdering af besparelsespotentialet ved skift til andre kombinationer af analoge lægemidler eller skift til to enkeltstofinhalatorer. 

 

 

Produktresumé

Produktresuméet for Relvar Ellipta kan findes her.

 

 

Kontakt

Ved spørgsmål eller kommentarer til anmeldelsen, kan IRF kontakes på: irf@sst.dk.

 

 

Referencer

  1. Behandling af astma. Dansk Lungemedicinsk Selskab. 2013. http://www.lungemedicin.dk/fagligt/39-astma-behandling/file.html
  2. GINA, Global Strategy for Asthma Management and Prevention. 2012.
  3. Danske KOL-Guidelines. Dansk Lungemedicinsk Selskab.http://www.lungemedicin.dk/fagligt/101-dansk-kol-retningslinje-2012/file.html
  4. National Institute for Clinical Excellence (NICE): Chronic obstructive pulmonary disease (COPD): management of chronic obstructive pulmonary disease in primary and secondary care. 2010. http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/13029/49399/49399.pdf
  5. Produktresume for Relvar Ellipta, Sundhedsstyrelsen, 2014.
  6. Godt nyt for patienter med obstruktive lungelidelser, IRF, 2013. http://www.irf.dk/dk/aendrede_retningslinjer/godt_nyt_til_patienter_med_obstruktive_lungelidelser.htm
  7. Donohue JF. Minimal Clinically Important Differences in COPD Lung Function.COPD 2005; 2: 111-24
  8. Westwood et al. Relationship between FEV1 change and patient-reported outcomes in randomised trials of inhaled bronchodilators for stable COPD: a systematic review. Respiratory Research 2011; 12: 40 (doi:10.1186/1465-9921-12-40).
  9. European Public Assessment Report (EPAR), Relvar Ellipta, European Medicines Agency, 2013. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002673/WC500157635.pdf
  10. O'Byrne PM, Bleecker ER, Bateman ED et al. Once-daily fluticasone furoate alone or combined with vilanterol in persistent asthma. Eur Respir J. 2014 Mar;43(3):773-82. doi: 10.1183/09031936.00064513. Epub 2013 Oct 17.
  11. Bateman ED, O'Byrne PM, Busse WW et al. Once-daily fluticasone furoate (FF)/vilanterol reduces risk of severe exacerbations in asthma versus FF alone. Thorax. 2014 Apr;69(4):312-9. doi: 10.1136/thoraxjnl-2013-203600. Epub 2013 Nov 19.
  12. Woodcock A, Bleecker ER, Lötvall J et al. Efficacy and safety of fluticasone furoate/vilanterol compared with fluticasone propionate/salmeterol combinationin adult and adolescent patients with persistent asthma: a randomized trial. Chest. 2013 Oct;144(4):1222-9. doi: 10.1378/chest.13-0178.
  13. Agustí A, de Teresa L, De Backer W et al. A comparison of the efficacy and safety of once-daily fluticasone furoate/vilanterol with twice-daily fluticasone  propionate/salmeterol in moderate to very severe COPD. Eur Respir J. 2014 Mar;43(3):763-72. doi: 10.1183/09031936.00054213. Epub 2013 Oct 10.
  14. Dransfield MT, Bourbeau J, Jones PW et al. Once-daily inhaled fluticasone furoate and vilanterol versus vilanterol only for prevention of exacerbations of COPD: two replicate double-blind, parallel-group, randomised controlled trials. Lancet Respir Med. 2013 May;1(3):210-23. doi: 10.1016/S2213-2600(13)70040-7. Epub 2013 Apr 12.
  15. IRF’s Nationale Rekommandationsliste: Midler mod obstruktive lungesygdomme. 2010. http://www.irf.dk/dk/rekommandationsliste/baggrundsnotater/aandedraetsorganer/atc-kode_r03_midler_mod_obstruktive_lungesygdomme.htm

 

 

 

 


Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 22. september 2015 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top