Du er her: IRF Anmeldelser Præparatanmeldelser Præparatanmeldelser arkiv Relistor (metylnaltrexon)

Print

Relistor (metylnaltrexon)


Denne anmeldelse opdateres ikke længere, da den er mere end ét år gammel

 


Konklusion

Relistor (metylnaltrexon) er et nyt lægemiddel til behandling af opioid-induceret obstipation hos patienter med fremskreden sygdom og i palliativ behandling. Lægemidlet indgives subkutant og doseres efter vægt hver anden dag. 

 

To randomiserede, dobbeltblindede og placebokontrollerede studier beskriver effekten af metylnaltrexon på terminalt syge med opioid-induceret konstipation. Det primære effektmål var antal patienter, der havde afføring inden for 4 timer efter først indgivet dosis. Den absolutte effektforskel mellem behandling med metylnaltrexon og placebo var hhv. 32,9 % og 48,2 %, hvilket svarer til et NNT (number needed to treat) på 2-3. Grundet metoden til at behandle manglende data og størrelsen af patient frafaldet må det dog antages, at resultaterne er behæftet med en vis usikkerhed.

 

Bivirkningerne ved metylnaltrexon er primært gastrointestinale, og hyppigst forekommende er abdominalsmerter og diarré.

 

Prisen for en dosis af Relistor er 334,95 kr., hvilket er væsentligt dyrere end de orale laksantia på markedet.

 

IRF mener, at Relistor med fordel kan anvendes som tillæg til oral laksantia, hvis disse ikke har vist effekt.

 

Relistor er markedsført d. 11. august 2008, og der ydes ikke generelt tilskud.

 

Baggrund

Omkring 50 % af alle terminale cancerpatienter oplever obstipation som følge af deres sygdom [1], og obstipation er desuden en kendt bivirkning ved behandling med opioider. Metylnaltrexon er et kvartenærtamin-derivat af den kompetitative µ-receptor antagonist naltrexon. Modsat naltrexon kan metylnaltrexon ikke passere blod-hjerne barrieren og har derfor kun farmakologisk virkning på de perifere µ-receptorer. Givet sammen med et opioid bevirker metylnaltrexon, at man opnår den sederende/smertelindrene effekt, mens opioidets obstiperende virkning bliver hæmmet.

 

Metylnaltrexon doseres subkutant efter vægt, således at patienter, der vejer mellem 38 og 61 kg, gives 8 mg (0,4 ml), og patienter mellem 62 og 114 kg gives 12 mg (0,6 ml). Patienter, hvis vægt ligger uden for de to vægtintervaller, gives 0,15 mg/kg. Metylnaltrexon gives 1 gang hver anden dag, men kan gives med 24 timers interval, hvis der ikke har været afføring den foregående dag. Ca. 90 % af metylnaltrexonen udskilles uomdannet gennem nyrer og lever. 10 % bliver metaboliseret til mindre biologisk aktive metabolliter, der ikke menes at udøve klinisk relevant effekt. Halveringstiden er 6-9 timer, og biotilgængeligheden er på ca. 82 % efter subkutan administration.

 

Effekt

To randomiserede, dobbeltblindede og placebokontrollerede undersøgelser, en publiceret [2] og en upubliceret, med hhv. 133 og 238 deltagere har beskrevet effekten af metylnaltrexon hos palliative patienter med opioid-induceret konstipation.

 

Inklusionskriterierne for patienterne var, at de var i terminalstadiet af deres sygdomsforløb, hvilket betød mellem 1 og 6 måneders forventet restlevetid. De havde modtaget behandling med laksantia op til tre dage før studiestart. Patienterne var i behandling med opioider, og dosis var ikke blevet reduceret med 50 % eller mere 3 dage før studiestart. De primære endepunkter var det antal patienter, der havde afføring inden for 4 timer efter administration af første dosis, og det antal patienter der havde afføring inden for 4 timer efter 2 eller flere af de første 4 doser. Patienterne kunne gennem begge undersøgelser tage laksantia, dog ikke 4 timer før og efter administration af metylnaltrexon eller placebo.

 

Resultaterne var baseret på data fra alle patienter, der havde modtaget mindst 1 dosis metylnaltrexon eller placebo (intension-to-treat analyse). Data fra frafaldne patienter blev ekstrapoleret til undersøgelsens afslutning (Last Observation Carried Forward). Ved brugen af LOCF tages den udgåede patients sidste kendte værdi og ekstrapoleres til undersøgelsens afslutning. 

 

Det publicerede studie løb over 14 dage og patienterne blev randomiseret til en behandlings arm og en placebo-arm. Patienterne i behandlingsarmen modtog 0,15 mg/kg metylnaltrexon, men kunne efter 8 dage titreres op til at modtage 0,30 mg/ kg, hvis de havde haft mindre end 3 afføringer.

 

Tabellen viser effekten af methylnatrexon i forhold til placebo efter 14 dages behandling.

 

  Antal patienter Patienter, der havde afføring ≤ 4 timer efter første dosis Procentvis andel af responderende patienter [CI 95 %]
Placebo  71 11 15,5 %
[7,1;23,9]
Metylnaltrexon 0,15 mg/kg 62 30 48,4 %
[35,9;60,8]*
Upubliceret studie Placebo 52 7 13,5 %
[4,2;22,7]
Upubliceret studie Metylnaltrexon 0,15 mg /kg  47 29 61,7 %
[47,8;75,6]*
Upubliceret studie Metylnaltrexon 0,30 mg/kg 55 32 58,2 %
[45,1;71,2]*
*Statistisk signifikans set i forhold til placebo (p< 0,001).

 

 

Det upublicerede studie viste en absolut effektforskel på 48,2 % (CI 95 % [31,5;64,9]), mens det publicerede viste en absolut effektforskel på 32,9 % (CI 95 % [17,9;47,9]). Det giver en NNT (number-needed-to-treat) mellem 2 og 3. Der var ingen statistisk signifikant forskel på behandling med 0,30 mg/kg og 0,15 mg/kg i det upublicerede forsøg (p = 0,84).

 

Med henblik på at metylnaltrexon er registreret til brug hos terminalpatienter med 1- 6 måneders forventet restlevetid, er et undersøgelsesforløb på 14 dage umiddelbart meget kort tid at vurdere effekten af lægemidlet på. Derfor er der udført en 3 måneders forlængelse af det publicerede studie, som viste, at metylnaltrexon kan anvendes med effekt i optil 3 måneder. Studiet var dog ublindet, og evidensen heraf vægtes derfor mindre.

 

Det andet primære effektmål i det publicerede studie var antal patienter, der havde afføring inden for 4 timer efter 2 eller flere af de første 4 doser. 52 % ud af 62  patienter i behandlingsgruppen oplevede en effekt på dette effektmål, mens det kun gjorde sig gældende for 8 % ud af 71 patienter i placebo gruppen.

 

Dog er det ganske svært at se om forfatterne differentierer mellem patienter, der allerede havde haft afføring og patienter, der ikke havde. Inkluderes de patienter, der i forvejen har haft en afføring, vil kun 2 (4 %) patienter have haft yderligere gavn af forsat behandling med metylnaltrexon. Inkluderes de patienter, der allerede har haft en afføring, ikke i effektmålet, betyder det, at alle 62 (100 %) patienter i behandlingsgruppen har haft afføring efter max. 8 dages behandling. Det må antydes, at der er en væsentlig klinisk relevans mellem de to forskellige måder at betragte resultatet på. 

 

Brugen af LOCF til at tolke på manglende data vækker undren, da metoden giver et upræcist billede af behandlingseffekten. Effekten af behandlingen bliver markant mere upræcis, hvis frafaldsprocenten overstiger 10 %, og hvis LOCF samtidigt bliver anvendt til at behandle manglende data uden der foretages en sensitivitetsanalyse [3,4]. I det publicerede studie er andelen af frafaldne patienter på hhv. 23,9 % for placebogruppen og 16,1 % for behandlingsgruppen. Brugen af LOCF kombineret med et så stort frafald sætter spørgsmål ved præcisionen af den beskrevne behandlingseffekt.

 

Bivirkninger

Metylnaltrexon inducerer primært gastrointestinale bivirkninger. Således kan mere end 10 % af patienter, der få metylnaltrexon opleve: abdominal smerter, kvalme, flatulens eller diarrè. Desuden kan mellem 1 og 10 % opleve svimmelhed. Bivirkningsfrekvensen ved brug af metylnaltrexon er koncentrationsafhængig.

 

Kontraindikationer

Patienter med svært nedsat nyrefunktion skal i vægtintervallet 62 - 114 kg doseres med 4 mg i stedet for 8 mg. Ligger patienten uden for vægtintervallet doseres der med 0,075 mg/kg i stedet for 0,15 mg/kg.

 

Patienter med mekanisk gastrointestinal obstipation eller akut abdomen bør ikke behandles med metylnaltrexon.

 

Pris

Relistor koster 334,95 kr. for et enkelt hætteglas indholdende 0,6 ml 20 mg/ml metylnaltrexon. Behandling med 8 eller12 mg/hver anden dag vil koste 5024,25 kr. for 1 måned og 30.145,50 kr. for 6 måneder. Relistor har udleveringstatus B, og der gives ikke generelt tilskud.

 

 

Kontaktperson på IRF

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

 

Referencer

  1. Walsh D et al. The symptoms of advanced cancer: relationship to age, gender, and performance status in 1.000 patients. Supp Care Cancer 2000; 8:175-9.
  2. Thomas J et al. Metylnaltrexone for opioid-induced constipation in advanced illness. NJEM 2008; 358:2332-43.
  3. Steiner DL. Missing data and the trouble with LOCF. Evid Based Ment Health 2008; 11:3-5.
  4. Ali MW et al. Analysis of longitudinal binary data with missing data due to dropouts. J Biopharmaceut Statist 2005; 15:993-1007.

Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 11. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top