Du er her: IRF Anmeldelser Præparatanmeldelser Præparatanmeldelser arkiv Rectogesic (glyceryltrinitrat)

Print

Rectogesic (glyceryltrinitrat)


Denne side opdateres ikke længere da den er mere end ét år gammel


Konklusion

Rectogesic (glyceryltrinitrat) 0,4 % salve er godkendt til behandling af smerter opstået ved kroniske analfissurer. Tre randomiserede dobbeltblindede placebokontrollerede studier viser en relativ behandlingseffekt af den gennemsnitlige smerteintensitet over 24 timer på hhv. 17,2 %, 10,6 % og 5,1 % efter 21 dages behandling, og 21,1 %, 10,9 % og 1,5 % efter 56 dages behandling. En Cochrane metaanalyse beskriver salvens helende effekt på analfissurer og fandt en marginal, men statistisk signifikant bedre helende effekt ved brug af 0,2 – 0,4 % glyceryltrinitrat salve end ved brug af placebo (48,6 % vs. 37,0 %). Den mest udbredte bivirkning ved 0,4 % glyceryltrinitrat salve er hovedpine, som forekom hos ca. 50 % af patienterne. 20-25 % oplevede en kraftig hovedpine.

  

Prisen for 30 g Rectogesic 0,4 % er 486,75 kr.

 

Det er IRF´s vurdering at Rectogesic 0,4 % kan anvendes til patienter med kroniske analfissurer, hvor konservativ behandling, eksempelvis varme bade, brug af laksantia og vejledning om kost, ikke har nogen smertereducerende effekt. Desuden er der mulighed for at anvende Rectogesic til patienter, der ikke har lyst til at få foretaget et operativt indgreb for at kurere analfissuren.

 

Rectogesic 0,4 % salve er markedsført d. 22. oktober 2007. Der ydes ikke tilskud til Rectogesic 0,4 % salve.          

 

Baggrund

Analfissurer er dannelse af ulcera i analslimhinden, distalt til den muco-kutane overgang. Den mest udbredte teori er, at analfissuren dannes på grund af hypertoni i den indre analsfinkter og et øget maksimalt analt hviletryk. Dette resulterer i et faldende blodflow i slimhinden, hvilket resulterer i dannelsen af smertefulde iskæmisk ulcera. Kronisk analfissurer kan kureres ved operation(lateral intern sfinkterotomi) med en succesrate på 90 - 98 %. Der kan dog efterfølgende forekomme fækal inkontinens hos 1-35 % af de opererede (1,2).  

 

Glyceryltrinitrat er donor af neurotransmitteren nitrogenoxid(NO). NO har et utal af forskellige cellulære funktioner og medierer bl.a. afslapning af den glatte muskulatur på flere måder. For nitrosovasodilatatorene, fx glyceryltrinatrat, er der imidlertid en enkelt fremherskende reaktionsvej, nemlig spaltning af glyceryltrinitrat til NO og dinitrater. NO medierer derefter dannelsen af cGMP og gennem en række forskellige mekanismer primært ved at hæmme funktionen af kontraktile proteiner, bevirker cGMP en afslapning/dilation af den glatte muskulatur (3).

 

Glyceryltrinitrat har et fordelingsvolumen på ca. 3 l/kg, og clearance er større end den hepatiske blodgennemstrømning. Den ekstrahepatiske elimination af glyceryltrinitrat forgår bl.a. i erythrocytter og karvægge. Glyceryltrinitrat metaboliseres til dinitrater, som har mindre vasodilatorisk effekt end glyceryltrinitrat. Dinitraternes effekt på den indre analsfinkter kendes ikke. Dinitraterne omdannes efter flere metaboliske processer til glycerol og kuldioxid. Halveringstiden t½= 3 min og biotilgængeligheden er ca. 50 %. Rectogesic administreres rektalt to gange daglig, ca. 375 mg (1,5 mg glyceryltrinitrat) per gang, og behandlingen varer maksimalt 8 uger, eller til smerten ophører.                           

 

Effekt

En gennemgang af litteraturen, der beskriver glyceryltrinitrat salves evne til at lindre smerten ved analfissur i forhold til placebo, viser, at evidensen for salvens effekt er begrænset. Studierne angiver smertereduktionen på 100 mm VAS smerteskala eller på en lineær analog smerteskala.

 

Tre randomiserede dobbeltblindede placebokontrollerede studier (n = 304, 330 og 187), har undersøgt effekten af 0,4 % glyceryltrinitrat salver (4). De primære effektmål i to af studierne var ændringen i smerteintensiteten over 24 timer, mens det sidste havde heling af analfissuren som primært effektmål og ændringen i smerteintensiteten over 24 timer som sekundært effektmål. Alle tre studier havde reduktion af smerter ved afføring som sekundært effektmål.

 

Behandlingseffekten (forskellen mellem den procentvise ændring for 0,4 % glyceryltrinitrat salve og placebo), for ændring af smerteintensiteten over 24 timer, er beskrevet i tabellen. Effekten af behandlingen er målt på en 100 mm VAS-skala. 

 

 

  

GTN 0,4%

 

baseline

GTN 0,4% reduk- tion af smerte intensit et fra baseline efter 21 dage GTN 0,4% reduk- tion af smerte intensitet fra baseline efter 56 dage Placebo base-line

Placebo reduktion af smerte intensitet fra baseline efter

 

21 dage

Placebo reduktion af smerte intensitet fra baseline efter

 

56 dage

Behandlingsef-fekt efter 21 dage Behandlingsef-fekt efter 56 dage

Studie 1

 

39,2

 

mm

 

13,3

 

mm

 

18,8

 

mm

 

25,7

 

mm

 

4,3

 

mm

 

6,9 

 

mm

 

17,2 %

 

21,1 %

 

Studie 2

 

33,4

 

mm

 

11,1

 

mm

 

17,2

 

mm

 

34,0

 

mm

 

7,7

 

mm 

 

13,8

 

mm

 

10,6 %

 

10,9 %

 

Studie 3

 

55,0

 

mm

 

28,1

 

mm

 

35,2

 

mm

 

54,1

 

mm

 

24,9

 

mm

 

33,8

 

mm

 

5,1 %

 

1,5 %

 

 

 


I studie 1 har placebogruppen en markant lavere smerteintensitet ved studiestart end gruppen af patienter, der modtog behandling med 0,4 % glyceryltrinitrat salve. Resultatet af studie 1 må derfor vægtes mindre end de andre to. I alle tre studier var der statistisk signifikant forskel på ændring af smerteintensiteten, med et signifikansniveau på 0,05, mellem behandling med 0,4 % glyceryltrinitrat salve og behandling med placebo.
Behandlingseffekten for smerter ved afføring, efter pooling af data, var hhv. 11 % efter 21 dage og 19 % efter 56 dage.

 

Et enkelt randomiseret dobbeltblindet placebokontrolleret multicenterstudie (n = 132) beskriver 0,2 % glyceryltrinitrat salves effekt på smerter fra kroniske analfissurer (10). Smerteintensiteten blev målt på en visuel analog smerteskala fra 0 – 10, hvor 0 er ingen smerte og 10 er uudholdelig smerte. Den oplevede smerte blev, efter en uges behandling, reduceret fra 7,56 ± 1,80 til 4,13 ± 2,70 for glyceryltrinitratgruppen, og fra 6,91 ± 2,3 til 3,97 ± 2,80 for placebogruppen. Der var ikke statistisk signifikant forskel grupperne i mellem.
Dette studie er det eneste, hvor patienterne, både fra glyceryltrinitratgruppen og placebogruppen, har modtaget vejledning om kost og brug af laksantia.   

 

Seks mindre og ældre randomiserede placebokontrollerede studier beskriver 0,2 % - 0,4 % glyceryltrinitrat salves evne til at reducere smerte ved analfissur. Tre af studierne finder statistisk signifikant forskel på behandling med glyceryltrinitrat eller placebo (5,6,7), mens de tre andre ikke finder nogen signifikant forskel (8,9,11).

 

To små (n = 90 og 29) studier har sammenlignet 0,2 % glyceryltrinitrat salves smertereducerende effekt over for en aktiv komparator (Diltiazem gel 2 %, fås magistralt)(12,13). Data er imidlertid ikke tilstrækkelige til en entydig konklusion. Der ses dog en tendens til, at diltiazem gel 2 % og glyceryltrinitrat salve 0,2 % er ligeværdige mht. smertereduktion.

 

En Cochrane metaanalyse har undersøgt 0,2 % - 0,4 % glyceryltrinitrat salves evne til at behandle kroniske analfissurer (14). Den gennemsnitlige behandlingseffekt var 48,6 % for glyceryltrinitrat salven og 37,0 % for placebo. En marginal, men dog statistisk signifikant forskel. Recidivfrekvensen af analfissuren blev anslået til ca. 50 %.                   

 

Bivirkninger

Den overvejende bivirkning efter brug af 0,4 % glyceryltrinitrat salve i de tre store randomiserede placebokontrollerede studier var hovedpine. Ca. 50 % af patienterne oplevede hovedpine, mens 20-25 % oplevede en svær hovedpine. Frekvensen og intensiteten af hovedpinen var koncentrationsafhængig. Andre almindeligt forekommende bivirkninger(>1/100<1/10) var svimmelhed og kvalme. Af ikke almindelige bivirkninger(>1/1000<1/100), forekom diaré, rektalblødning, funktionsforstyrrelser samt takykardi. I studierne, vedr. sammenligning af 0,4 % glyceryltrintrate salve og diltiazem 2 % gel, var den hyppigste bivirkning hovedpine. Frekvensen og intensiteten af hovedpinen var markant mindre for gruppen af patienter, der havde modtaget diltiazem gel 2 % end for glyceryltrintrategruppen.         


Kontraindikationer

0,4 % glyceryltrinitrat salve har de samme kontraindikationer som andre lægemidler med glyceryltrinitrat. Data er utilstrækkelig med hensyn til behandling af gravide og ammende. 0,4 % glyceryltrinitrat salve bør derfor ikke anvendes til behandling af disse to grupper.

 

Interaktioner

Samtidig indtagelse af andre vasodilatatorer kan forstærke 0,4 % glyceryltrinitrat salves vasodilatatoriske effekt. Teoretisk kan kalciumkanalblokkere, ACE-hæmmere, betablokkere, diuretika, antihypertensiva, tricykliske antidepressiva, acetylcystein, fosfodiesterasehæmmere, kraftigt beroligende midler, samt indtagelse af alkohol ligeledes forstærke 0,4 % glyceryltrinitrat salves vasodilatatoriske effekt

 

Samtidig behandling med heparin bør følges nøje, da man kan observere et fald i heparineffekt. Der ses en øgning af biotilgængeligheden for dihydroergotamin ved samtidig brug af 0,4 % glyceryltrinitrat salve, hvilket kan føre til koronar karkonstriktion. Yderligere kan glyceryltrinitrat muligvis reducere den trombolytiske effekt af alteplase.

 

Pris

Rectogesic koster 486,75 kr. for 30 g, og er udlevering B. Skanderborg Apotek fremstiller glyceryltrinitrat salve, men ønskede hverken at opgive pris, styrke eller pakningsstørrelse.

 

Kontaktperson på IRF

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

 

Referencer 

  1. Oh C. Anal fissure. 20-year experience. Dis Colon Rectum 1995; 38: 378-82.
  2. Sharp FR. Patient selection and treatment modalities for chronic anal fissure. Am J Surg 1996; 171: 512-5,
  3. Cohen RA et al. Nitric-oxide-induced vasodilatation: Regulation by physiologic oxidation of the sarcoplasmic endoplasmic reticulum calcium ATPase. Trends Cardiovasc Med. 2006; 16:109-14.
  4. Fenton C et al. 0,4 % nitroglycerin ointment: In the treatment of chronic anal fissure pain. Drugs 2006; 66:343-9.  
  5. Lund JN et al. A randomised, prospective, double-blind, placebo-controlled trial of glyceryl trinitrate ointment in treatment of anal fissure. Lancet 1997; 349: 11-4.
  6. Bacher H et al. Local nitroglycerin for treatment of anal fissures: an alternative to lateral sphincterotomy? Dis Colon Rectum 1997; 40: 840-5.
  7. Tander B et al. A prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of glyceryl-trinitrate ointment in the treatment of children with anal fissure. J Pediatr Surg 1999; 34: 1810-2. 
  8. Carapeti EA et al. Randomised controlled trial shows that glyceryl trinitrate heals anal fissures, higher doses are not more effective, and there is a high recurrence rate. Gut 1999; 44: 727-30.
  9. Kennedy ML et al. Glyceryl trinitrate ointment for the treatment of chronic anal fissure: results of a placebo-controlled trial and long-term follow-up. Dis Colon Rectum 1999; 42: 1000-6. 
  10. Altomare DF et al. Glyceryl trinitrate for chronic anal fissure-healing or headache? Results of a multicenter, randomized, placebo-controlled, double-blind trial. Dis Colon Rectum 2000; 43: 174-9.
  11. Weinstein D et al. A prospective randomized double-blind on the treatment of anal fissures with nitroglycerin ointment. Harefuah 2004; 143: 713-7.
  12. Shrivastava UK et al. A comparison of the effects of diltiazem and glyceryl trinitrate ointment in the treatment of chronic anal fissure: A randomized clinical trail. Surg Today 2007; 37; 482-5.
  13. Kocher HM et al. Randomized clinical trail assessing the side effects of glyceryl trinitrate  and diltiazem hydrochloride in the treatment of chronic anal fissure. Br j surg 2002; 89:413-7 
  14. Nelson R. Non surgical therapy for anal fissure. Cochrane database of systematic reviews 2006, Issue 4. Art. No.:CD003431.DOI:10,1002/14651858,CDE003431,pub2. 

 


 

Siden sidst opdateret: 11. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top