Du er her: IRF Anmeldelser Præparatanmeldelser Præparatanmeldelser arkiv Rasilez (Aliskiren)

Print

Rasilez (Aliskiren)


Denne anmeldelse opdateres ikke længere, da den er mere end ét år gammel

 


Konklusion

Rasilez (aliskiren) er godkendt til behandling af essentiel hypertension. Præparatet repræsenterer en ny virkningsmekanisme, nemlig hæmning af renin, der er det første og hastighedsbegrænsende led i renin-angiotensinsystemet. Vi kender i forvejen ACE-hæmmerne og AT-II-antagonisterne, der hæmmer andre trin i samme system.

 

Aliskiren har i doserne 150-300 mg en signifikant blodtryksreducerende effekt sammenlignet med placebo og en ligeværdig effekt med tiazid, AT-II-antagonister og ramipril. Det har en additiv effekt kombineret med tiazid og AT-II-antagonister, ramipril og amlodipin.

 

Studierne er overvejende af 4 til 12 ugers varighed, og primære endepunkter har gennemgående været reduktion i middeldiastolisk blodtryk. Aliskiren er ikke undersøgt hos patienter med svært forhøjet blodtryk, hos patienter med kardiovaskulær sygdom og kun i mindre omfang hos patienter med velreguleret diabetes mellitus. Effekten på klinisk betydningsfulde endepunkter (reduktion i kardiovaskulær morbiditet og mortalitet og renoprotektiv effekt) er ikke undersøgt. Bivirkninger er få – på placeboniveau - i form af hovedpine, gastrointestinale gener og nasopharyngitis.

 

Prisen er på niveau med AT-II-antagonisterne, 11-13 kr. pr døgndosis, og altså væsentligt dyrere end øvrige antihypertensiva.

 

Aliskirens plads i behandling af hypertension må indtil videre reserveres til patienter med let til middelsvær ukompliceret hypertension, hvor behandlingsmål ikke kan opnås med øvrige antihypertensiva.

 

Rasilez er markedsført den 31.12.2007

 

Baggrund

Aliskiren repræsenterer et nyt behandlingsprincip med henblik på reduktion af blodtrykket hos hypertensive patienter, nemlig den tredje mulighed for påvirkning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet. Se fig. 1:

 

Lægemidler der påvirker renin - angiotensin systemet

 

 

Systemet er således velkendt fra anvendelsen ACE-hæmmerne og AT-II-antagonisterne. Med aliskiren hindres dannelsen af angiotensin I og II om end der stadig kan dannes en smule af den potente vasokonstriktor angiotensin II via alternative dannelsesveje. I modsætning til ACE-hæmmere og AT-II-antagonister sænker aliskiren plasma renin aktiviteten. Øget plasma renin aktivitet er uafhængigt associeret med øget kardiovaskulær morbiditet. Den kliniske betydning af forskellene i effekt på plasma renin aktiviteten er dog endnu ikke fastslået.

 

De hidtil afprøvede renin-inhibitorer har været enten peptider eller peptidomimetika med meget lav oral biotilgængelighed, hvorimod  aliskiren er et lavmolekylært stof, som administreres oralt i doser på 150 – 300 mg én gang dagligt med en lidt højere biotilgængelighed til følge (2-3%)

 

Effekt

Aliskirens blodtryksnedsættende effekt er i randomiserede og dobbeltblindede undersøgelser sammenlignet dels med placebo og dels med aktiv behandling i form af  angiotensin II-antagonisterne losartan og irbesartan, med calciumantagonister, ACE-hæmmere, betablokkere og tiazid. Desuden foreligger undersøgelser, hvor kombinationsbehandling med aliskiren + hydroklortiazid er sammenlignet med placebo, med aliskiren i monoterapi, hydroklortiazid  og med kombinationen valsartan + hydroklortiazid. Yderligere er kombineret aliskiren/amlodipin sammenlignet med amlodipin alene. Det primære – surrogate - effektmål er oftest det gennemsnitlige (af 3 målinger) diastoliske blodtryk. Reduktionen i gennemsnitligt systolisk blodtryk er omvendt oftest et sekundært effektmål, hvorfor resultaterne herfor skal tolkes med forsigtighed. Alle analyser er på intention to treat data.

 

I studierne indgår i alt ca. 6.000 deltagere, alle med mild til moderat hypertension. I de fleste studier har man ekskluderet alle med anden sygdom. I et par studier er diabetikere med god glykæmisk kontrol dog inkluderet. Der er ikke foretaget studier på klinisk betydende endepunkter: kardiovaskulær morbiditet og mortalitet og samlet mortalitet.

 

Aliskiren sammenlignet med placebo:

Aliskiren 75 mg til 600 mg er vist at være bedre end placebo til reduktion af både det systoliske og det diastoliske blodtryk efter 8 ugers behandling med en systolisk blodtryksreduktion på 6-10 mmHg og diastolisk blodtryksreduktion på 3-6 mmHg sammenlignet med placebo. Der er fundet et stigende respons på doserne 75 til 300 mg, mens dosisøgning til 600 mg ikke giver yderligere effekt (1-3).

 

Aliskiren sammenlignet med andre antihypertensiva:

Sammenlignet med 100 mg losartan (Cozaar, Lorzaar) har 75, 150 og 300 mg aliskiren en ligeværdig systolisk og diastolisk blodtrykssænkende effekt efter 4 ugers behandling (4). I forhold til irbesartan 150 mg (Aprovel) medfører 8 ugers behandling med aliskiren 300 og 600 mg, men ikke 150 mg, signifikant større reduktion (- 2,9 og -2,6 mm Hg) i det diastoliske blodtryk (primært effektmål). Imidlertid har ingen af akiskirendoserne en bedre effekt end irbesartan, når det gælder systolisk blodtryksreduktion (1). Tilsvarende er fundet en ligeværdig effekt på diastolisk blodtryksreduktion mellem valsartan og aliskiren i et 8 ugers studie (5). I samme studie viste startdosis aliskiren (150 mg) samme effekt som valsartan 160 mg efter 4 ugers behandling. I et 8 ugers studie er aliskiren 75 – 300mg fundet ligeværdigt med hydroklortiazid 6,25 – 25 mg med hensyn til diastolisk blodtryksreduktion (6). I et 8-ugers varende studie blandt diabetikere er aliskiren 300 mg fundet ligeværdigt med ramipril 10 mg dagligt for den diastoliske blodtrykssænkning. Aliskiren sænkede i samme studie det systoliske blodtryk signifikant mere end ramipril (7).

 

Aliskiren i kombination med andre antihypertensiva

Kombinationer af aliskiren og hydroklortiazid (HCTZ) i doserne 75/6,25 mg, 75/25,0 mg, 150/12,5 mg, 150/25,0 mg, 300/12,5 mg og 300/25 mg reducerer både det diastoliske og det systoliske blodtryk signifikant mere end monoterapi med de enkelte stoffer i samme doser efter 8 uger (forskelle: -1,7 til -4,9 mm Hg diastolisk og -3,3 til -6,9 mm Hg systolisk) (6).

 

Til overvægtige (BMI ≥ 30) patienter, hvis blodtryk ikke kan kontrolleres på 25 mg hydrochlorthiazid alene, har 8 ugers behandling med kombinationen aliskiren 300 mg/HCTZ 25 mg signifikant bedre effekt på både det diastoliske og systoliske blodtryk (hhv. -4,0 og -7,2 mm Hg) end kombinationen placebo/HCTZ 25 mg. Kombinationen er dog ikke bedre end HCTZ tillagt irbesartan eller amlodipin (8).

 

Kombinationer af aliskiren og valsartan (Diovan) i doserne 75/80 mg, 150/160 mg og 300/320 mg er alle bedre end placebo til at reducere systolisk og diastolisk blodtryk efter 8 uger. Det samme er kombinationen valsartan 160 mg/HCTZ 12,5 mg (Diovan Comp, Co-Diovan). Der er ingen statistisk signifikant forskel i blodtryksreduktionen af kombinationerne aliskiren/valsartan sammenlignet med de respektive monoterapier. Der er heller ikke signifikant forskel mellem kombinationen valsartan 160 mg/HCTZ 12,5 mg og aliskiren/valsartan 150/160 eller 300/320. Disse resultater skal dog alle tages med et vist forbehold, da den statistiske styrke ikke er tilstrækkeligt stor til at afvise, at fundene er tilfældige (3).

 

I et større studie er kombinationen aliskiren/valsartan 300/320 mg fundet bedre end monoterapierne og placebo til reduktion af både det diastoliske (primære effektmål) og det systoliske (sekundært effektmål) blodtryk efter 8 ugers behandling (5).

 

I et 8 ugers varende studie, hvoraf de sidste 4 på højeste dosis, er Aliskiren 300mg kombineret med hydroklortiazid (25 mg) fundet at kunne reducere det diastoliske blodtryk med ca 4 mmHg udover effekten af hydroklortiazid alene, hvilket var en ligeværdig effekt af irbesartan (300 mg) henholdsvis amlodipin (10 mg) kombineret med hydroklortiazid (8).

 

Der foreligger desuden studier, hvor aliskiren 150-300 mg er fundet non-inferiort sammenlignet med ramipril 5-10 mg (7).

 

Aliskiren er stort set kun undersøgt på patienter med ukompliceret mild til moderat hypertension. I nogle studier er også indgået diabetikere. I et enkelt studie (8) har størstedelen af patienterne være overvægtige (BMI ca. 34) med metabolisk syndrom.

 

Om renin-hæmmere har samme gunstige virkning på kardiovaskulær morbiditet og mortalitet som ACE-hæmning og AT-II-antagonister vides endnu ikke. Studierne her bør derfor følges op af længerevarende endepunktsstudier. Der foreligger studier af op til 1 års varighed, endnu kun publiceret i abstractform med samme resultater på blodtryksreduktion.

 

Man kunne have fået et bedre fingerpeg om de virkelige kliniske effekter, hvis studierne havde opereret med både det diastoliske og det systoliske blodtryk som primære effektparametre. Det er netop kombinationen, der er vist at være prediktiv i forhold til risikoen for cerebrovaskulære hændelser og kardiovaskulær død (9).

 

Man kunne også ønske sig studier af effekten hos patienter med moderat til svær hypertension og med andre sygdomme end velreguleret diabetes.

 

Vi kan formode, men ved ikke om renin-hæmning har samme renoprotektive effekt som ACE-hæmmere og AT-II-antagonister hos diabetikere med mikroalbuminuri.

 

Bivirkninger

De hyppigst forekommende bivirkninger ved aliskiren er hovedpine, naso-pharyngitis svimmelhed og diarré (1). Diarré forekommer hyppigst ved høje doser (>300 mg) (2). I godkendte doser (150-300 mg) forekommer bivirkninger på placebo-niveau.

 

 Hyperkaliæmi (serum kalium > 5,5 mmol/l) ses hyppigere ved kombinationen aliskiren/valsartan end med monoterapierne eller placebo (5). Der ses ikke øget hyppighed af alvorlige bivirkninger sammenlignet med andre antihypertensiva.

 

Interaktioner

Der er ikke fundet klinisk betydningsfulde interaktioner

 

Pris:

Rasilez 150 mg: 11,23 kr pr døgn

Rasilez 300 mg: 11,23 kr pr døgn

 

Cozaar 50 mg: 8,02 kr pr døgn

Cozaar 100 mg: 12,07 kr pr døgn

Diovan 80 mg: 7,91 kr pr døgn

Diovan 160 mg: 11,12 kr pr døgn

Diovan 320 mg: 16,23 kr pr døgn

Ramipril 10 mg: 1,20 kr pr døgn

 

11-13 kr pr døgndosis, ligger således på linje med AT-II-antagonisterne, men betydelig over alle øvrige anithypertensiva.
Der ydes generelt tilskud til aliskiren.

 

Kontaktperson på IRF

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

 

Referencer

  1. Gradman AH et al. Aliskiren, a Novel Orally Effective Renin Inhibitor, Provides Dose-Dependent Antihypertensive Efficacy and Placebo-Like Tolerability in Hypertensive Patients. Circulation 2005; 111: 1012-8.
  2. Oh B-H, Mitchell J, Herron JR et al. Aliskiren, an oral inhibitor, provides dose-dependent efficacy and sustained 24-hour blood pressure control in patients with hypertension. J Am Coll Cardiol 2007;49:1157-63
  3. Pool JL, Schmieder RE, Azizi M et al. Aliskiren, an orally effective renin inhibitor, provides antihypertensive efficacy alone and i combination with valsartan. AJH 2007;20:11-20
  4. Stanton A, Jensen C, Nuessberger J et al. Blood pressure lowering in essential hypertension with an oral renin inhibitor, aliskiren. Hypertension 2003;42:1137-42
  5. Oparil S, Yarows SA, Patel S et al. Efficacy and safety of combined use of aliskiren and valsartan in patients with hypertension: a randomised, double-blind trial. Lancet 2007;370:221-9
  6. Villamil A, Chrysant SG, Calhoun D et al. Renin inhibition with aliskiren provides additive antihypertensive efficacy when used in combination with hydrochlorthiazid. J Hypertens 2007;25:217-26
  7. Uresin Y, Taylor A, Kilo C et al. Aliskiren, a novel renin inhibitor, has greater BP lowering than ramipril and additional  BP lowering when combined with ramipril in patients with diabetes and hypertension (abstract no. P4.269) J hypertens 2006; suppl 4:82
  8. Jordan J, Engeli, Boye SW et al. Direct renin inhibition with aliskiren in obese patients with arterial hypertension. Hypertension 2007;49:1047-55
  9. Mancia G, De Backer and The Task Force for the Management of arterial hypertension of the European Society of hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). 2007 Guidelines for The Management of Arterial Hypertension. J Hypertens 2007;25:1105-87

Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 11. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top