Du er her: IRF Anmeldelser Præparatanmeldelser Præparatanmeldelser arkiv Pradaxa (dabigatran)

Print

Pradaxa (dabigatran)


Denne anmeldelse opdateres ikke længere, da den er mere end ét år gammel


 - skal det erstatte peroral AK behandling hos patienter med atrieflimren?

Konklusion

Dabigatran  er en oral trombinhæmmer, som indtil nu har været godkendt til forebyggelse af venetromboser hos voksne, der har fået foretaget hofte- eller knæalloplastik. Det er nu også blevet godkendt til forebyggelse af apopleksi og systemiske embolier hos voksne med non-valvulær atrieflimren, som har en eller flere risikofaktorer for apopleksi. Dabigatran indgives i en standarddosering på 150 mg x 2 til patienter under 80 år, og 110mg x2 til patienter ældre end 80 år. Dabigatran er kontraindiceret ved svært nedsat nyrefunktion (GFR< 30 ml/min). Der er ikke behov for biokemisk monitorering af den antikoagulerende effekt.

Anvendelsen af dabigatran ved atrieflimren er undersøgt i RELY studiet, som tidligere er anmeldt af IRF (1). I studiet blev dabigatran 110 mgx2 dgl  og dabigatran 150 mgx2 dgl sammenlignet med warfarin. I begge doseringer fandt man at dabigatran ikke havde ringere effekt end warfarin. Dabigatran 150 mgx2 viste mindre risiko for apopleksi og systemisk emboli, mens 110 mgx2 viste mindre risiko for større blødninger, også de alvorlige intrakranielle. Man fandt en uventet let numerisk øget forekomst af myokardie infarkt hos dabigtran behandlede patienter, hvilket har medført en skærpet overvågning af denne bivirkning.

 

IRF mener:

  • At dabigatran kan vælges som antikoagulation ved non-valvulær atrieflimren herunder før og efter DC-konvertering.
  • Dabigatran vil være fordelagtigt hos patienter, der har svært ved at følge en klassisk AK behandling med warfarin, er svære at monitorere eller hvor der er væsentlig risiko for interaktioner med warfarin.
  • Patienter i velkontroleret warfarin behandling vil have marginal gavn af at skifte til dabigatran.
  • NNT for klinisk nettoeffekt ( reduktion af embolier og nedsat blødnings risiko) per år er beregnet til 125 i forhold til warfarin, og vil i lægemiddeludgifter koste (ca.800.000 kr.) for at udskyde et klinisk event (apoplexi eller emboli). Der vil teoretisk kunne spares et tilsvarende beløb ved reduktion af kliniske kontroller og INR målinger, såfremt den ledige kapacitet og de ledige ressourcer ikke anvendes til andet, og forudsætter en reduktion i de offentlige udgifter til almen praksis på 180 mio. Kr ( ca. 50.000 kr per praktiserende læge) og til sygehuse med 120 mio. kr.


Baggrund

Ifølge guidelines fra European Society of Cardiology skal atrieflimren patienter med mere end 1 tromboembolisk risiko faktor ifølgeCHA2DS2-VASc scoren have antikoagulerende behandling, hvilket betyder at følgende patienter med atrieflimren skal behandles:

  • Alle >= 75 år.
  • Alle med tidligere apopleksi eller trombo-emboli
  • Patienter som har 2 af følgende karakteristika: hjertesvigt, hypertension, diabetes, arteriosclerotisk karsygdom, alder over 65 år eller er kvinde.

 

Der findes ingen guideline, der klart definerer den patientgruppe, som især ville have gavn af dabigatran.
Dabigatran er et lavmolekylært lægemiddel, der administreres som etexilat saltet, der hurtigt absorberes og omdannes til dabigatran, der er en kompetitiv, reversibel, direkte trombin-hæmmer. Efter peroral administration fandtes Cmax 0,5 – 2,0 timer efter indgift. Halveringstiden hos målgruppen var 12-17 timer. Dabigatran udskilles primært med urinen, og eliminationen er således afhængig af nyrefunktion. Det er kontraindiceret ved svært nedsat nyrefunktion (GFR< 30 ml/min), og dosis anbefales reduceret til 110 mgX2 til patienter ældre end 80år. Samtidig indgift af amiodaron kan øge effekten og teoretisk også blødningsrisiko.

 

Effekt

Dabigatrans anvendelse ved atrieflimren er baseret på RELYstudiet( 2, 3 ). I studiet undersøgte man 18.113 patienter med atrieflimren og risikofaktorer for apopleksi, stort set svarende til ovennævnte ESC’s guideline.

Hovedresultatet er opsummeret i nedenstående tabeller:

 

Tabel 1. Primære effektmål i RELY studiet.

Hændelse

Dabigatran 110 mg

n=6015

Dabigatran 150 mg

n=6076  

Warfarin

n=6022

 

Antal ptt.

% / år

Antal ptt.

 % / år

Antal ptt.

 % / år

Apopleksi eller systemisk emboli

183

1,54

134

1,11

202

1,71

 


Tabel 2. Resultater i RELY studiet.

Sammenligninger 

Relativ risiko

Absolut risikoreduktion/år

p-værdi 

Dabigatran 110 mg vs warfarin

0,90

0,17 %

P<0,001 for noninferioritet

P = 0,35 for forskel i effekt

Dabigatran 150 mg vs warfarin

0,65

0,60 %

P< 0,001 for

noninferioritet

P< 0,001 for forskel i effekt

Dabigatran 150 mg vs 110 mg. 

0,72

0,43 %

P = 0,004

 
Begge doser af dabigatran var således noninferiore i forhold til warfarin. Dabigatran 150 mgx2 reducerede risikoen for apopleksi eller systemisk emboli signifikant i forhold til warfarin (number needed to treat (NNT) i 1 år: 167) og dabigatran 110 mgx2 reducerede ikke risikoen signifikant.

Blandt øvrige effektmål fandtes ingen forskel i samlet mortalitet mellem de 3 behandlingsgrupper. Risikoen for at dø af vasculære årsager var reduceret signifikant med dabigatran 150mg x 2 og numerisk lidt mindre for 110mg x 2. Man fandt en ikke signifikant øget forekomst af myokardieinfarkter blandt dabigatran behandlede patienter. På det primære risikomål, større blødninger, fandtes en signifikant større forekomst blandt warfarin behandlede (3,57 %/år) end dabigatran (2,87 %/år) 110 mg x2-behandlede, men ikke sammenlignet med dabigatran 150 mg x 2-behandlede (3,32 %/år).
Hyppigheden af livstruende blødninger, intrakranielle blødninger og ”større eller mindre blødninger” fandtes hyppigere blandt warfarin behandlede. mens større gastrointestinale blødninger fandtes hyppigere blandt dabigatran 150 mg x 2-behandlede.


Den primære kliniske nettoeffekt (kombination af apopleksi, systemisk emboli, myokardieinfarkt, lungeemboli, død eller større hæmorragi) var for: Warfarin: 7,91 %/år, Dabigatran 110 mgx2: 7,34 %/år, Dabigatran 150 mgx2: 7,11 %/år, hvor forskellen mellem warfarin og dabigatran 150 mgx2 var statistisk signifikant. Absolut forskel 0,80 %/år ((CI: -0,21-1,7 %, p=0,04))?. Gennemsnitlig NNT for dabigatran i forhold til warfarin på 1 år: 125.

Et RE-LY substudie har vist, at de terapeutiske fordele, der var med dabigatran i forhold til warfarin, var størst på centre med dårlig INR kontrol, og mindre på centre med god INR kontrol(4).

 

Bivirkninger

Den hyppigste bivirkning var som forventet blødning, der forekommer hos 16,5 % af patienterne i RELY-studiet, større blødning forekom hos 2.87 %/år for Dabigatran 110 mgx2, 3.32 %/år hos 150 mgx2, og 3.57 %/år i warfarin gruppen. Dog var der øget risiko for gastrointestinal blødning ved anvendelse af dabigatran 150 mgx2 især hos patienter over 75år. Dyspepsi forekom signifikant hyppigere blandt dabigatran behandlede ( 11,8% på 110 mgx2, 11,3% på 150 mgx2) end for warfarin behandlede (5,8 %). Der var ingen forskel i bivirkninger i øvrigt, specielt ikke på hyppigheden af leverenzymstigninger.
Der er ligeledes fundet en numerisk øget risiko for myokardieinfarkt med en øgning på 0,17 %/år i forhold til warfarin. Det er af EMA indskærpet firmaet en øget opmærksomhed på denne bivirkning i kommende sikkerheds opdateringer.   

 

Kontraindikationer:

Overfølsomhed for dabigatran eller dets indholdsstoffer, sværere nyreinsufficiens, kreatinin clearance < 30 ml/min, aktiv klinisk signifikant blødning, organskade med risiko for blødning, spontan eller farmakologisk nedsat hæmostase. Nedsats leverfunktion som forventes at påvirke overlevelsen. 
Samtidig indgift af ketoconazol, cyclosporin, itraconazol og tacrolimus.

 

Interaktioner

Samtidig indgift af antikoagulantia og thrombocythæmmere skal ske med forsigtighed, dog kan heparin anvendes i små doser for at opretholde et åbent centralt vene- eller arteriekateter.
Samtidig indgift af P-gp-inhibitorer ( amidaron, verapamil, kinidin, ketokonazol og clarithromycin) forventes at øge dabigatran effekt og teoretisk dermed også blødnings risiko.
Samtidig indgift af P-gp-induktorer (rifampicin, perikum, karbamazepin, fenytoin) forventes at resultere i nedsat dabigatran eksponering, og bør undgås.


 

Pris

Der ydes generelt tilskud til Pradaxa.

Lægemiddel

Dosis

Pris per 30 dage

Pradaxa

150 mg x2 eller 110 mg x 2

734,65 kr

Warfarin

7,5 mg x 1

72,90 kr

 

 

Kontaktperson på IRF

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk 

 

 

Anmeldelsen har været forelagt DSTH og DCS. Notatet er kommenteret af  DCS´s trombokardiologi gruppe samt DSTH og DCS bestyrelser. De har følgende kommentarer:

  • DCS og DSTH betragter Pradaxa som et værdifuldt alternativ til behandling med vitamin-K antagonist (VKA) ved atrieflimren og vil kunne anvendes til et bredt udsnit af atrieflimren patienter, også patienter, hvor VKA ikke har kunnet tages i anvendelse.
  • Behandlingen med Pradaxa ved atrieflimren endnu ikke er medtaget i den nationale behandlingsvejledning for atrieflimren, men forventes at blive det indenfor kort tid.
  • Pradaxa tabletterne er dyrere end VKA, men det er væsentligt ved beregning af behandlingsudgifterne, at indregne ikke blot tabletudgiften, men også nettobehandlingsgevinsten.
  • Det er vigtigt efter introduktion af Pradaxa, og andre lignende nye antikoagulantia, nøje at følge behandlingseffekt og risiko ved dataindsamling, ligesom der lokalt skal etableres vejledninger også for biokemisk monitorering og håndtering af behandlingskomplikationer, i.e. blødning,

DCS og DSTH, august 2011

 

 

Referencer:

  1. http://www.irf.dk/dk/anmeldelser/studieanmeldelser/dabigatran_kan_det_erstatte_peroral_ak-behandling.htm
  2. Ezekowitz MD, Conolly S, Parek A et al: Rationale and design of RE-LY: Randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy, warfarin, compared with dabigatran. Am Heart J 2009; 157: 805-810.e2.
  3. Conolly SJ, Ezekowitz MD, Pihl D et al: Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2009; 361: 1139-51.Rely 2
  4. Wallentin L, Yusuf S, Ezekowitz el al: Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalized ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial. Lancet 2010; 376: 975-983.

Institut for Rationel Farmakoterapi 22-08-2011

 


 

Siden sidst opdateret: 11. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top