Du er her: IRF Anmeldelser Præparatanmeldelser Præparatanmeldelser arkiv Pradaxa - dabigatran-etexilat

Print

Pradaxa - dabigatran-etexilat


Denne side opdateres ikke længere da den er mere end ét år gammel


Konklusion

Dabigatran-etexilat - er et prodrug, som hurtigt efter indtagelse omdannes til det aktive dabigatran, som er en trombinhæmmer, som anvendes til at forebygge dannelse af blodpropper hos voksne, der har fået udskiftet en hofte eller et knæ.

 

Dabigatran-etexilat kræver ikke monitorering eller dosisjustering under behandlingen.

 

Dabigatran-etexilat er i sammenligninger fundet ligeværdig med det lavmolekylære heparin enoxaparin.

 

De hyppigste bivirkninger ved dabigatran-etexilat er blødninger, som forekommer hos 14 % af patienterne heraf under 2 % alvorlige blødninger dvs. på samme niveau som ved behandling med enoxaparin.

 

Ved knæalloplastik anbefales behandling i 10 dage, efter operationen og ved hoftealloplastik anbefales behandling i 28-35 dage.

 

I Danmark har standardbehandling med lavmolekylære hepariner været 7-10 dages behandling afhængig af mobiliseringsgrad dvs. behandling under indlæggelse.

 

I Dansk Ortopædkirurgisk Selskabs referenceprogram om hofte- og knæalloplastik fremhæves det, at alle skal have tromboseprofylakse i forbindelse med indgrebet. Meta-analyser baseret på tidligere studier har vist, at forlænget tromboseprofylakse med et LM heparin (28-35 dage) er effektivt til at reducere forekomsten af både asymptomatisk og symptomatisk tromboemboli.

 

Behandling med dabigatran-etexilat i 30 dage koster 1.372,55 kr. Behandling med lavmolekylære hepariner i 30 dage koster 1.281-1.695 kr. Prisen pr. dag er stort set ens for dabigatran-etexilat og lavmolekylært heparin.

 

IRF mener, at dabigatran-etexilat er ligeværdigt med lavmolekylær heparin.

 

Pradaxa markedsføres 2. juni 2008 og har generelt tilskud.

 

Baggrund

Dabigatran-etexilat er et lav-molekylært prodrug uden farmakologisk aktivitet, som efter peroral indgift hurtigt absorberes og omdannes til dabigatran via esterasekatalyseret hydrolyse i plasma og i leveren. Dabigatran er en kompetitiv, reversibel, direkte trombin-hæmmer.

 

Der er fundet god korrelation mellem dabigatran-koncentrationen i plasma og graden af antikoagulerende effekt.

 

Efter peroral administration af dabigatran-etexilat fandtes Cmax for dabigatran i løbet af 0,5-2,0 timer. Halveringstiden er hos raske målt til 12-14 timer og 14-17 timer hos patienter efter større ortopædkirurgiske indgreb.

 

Dabigatran udskilles primært uomdannet med urinen (85 %). Det betyder, at dabigatran-etexilat er kontraindiceret hos patienter med stærkt nedsat nyrefunktion, ligesom producenten hos ældre patienter over 75 år anbefaler forsigtighed.

 

Dabigatran-etexilat er registreret til primær, peroral forebyggelse af venøs tromboemboli hos voksne patienter ved elektiv total hofte- eller knæalloplastik. Den anbefalede dosis er 220 mg én gang dagligt i form af 2 kapsler à 110 mg. Behandlingen påbegyndes med en enkelt kapsel inden for 1-4 timer efter afsluttet operation. Efterfølgende gives 2 kapsler én gang dagligt. Ved knæalloplastik anbefales behandling i 10 dage. Ved hoftealloplastik anbefales behandling i 28-35 dage.

 

Ved begge operationer skal behandlingens start udsættes, hvis hæmostasen ikke er sikret.

 

Kontraindikationer

  • Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for ét eller flere af hjælpestofferne.
  • Patienter med svært nedsat nyrefunktion (creatininclearence <30 ml/min).
  • Aktiv klinisk signifikant blødning.
  • Organskade med risiko for blødning.
  • Spontant eller farmakologisk nedsat hæmostase.
  • Nedsat leverfunktion eller leversygdom, som forventes at påvirke overlevelsen.

Der er ingen erfaring med behandling af børn og unge, og dabigatran-etexilat bør ikke anvendes til personer under 18 år.

 

Der foreligger ikke tilstrækkelige data om brugen af dabigatran-etexilat til gravide og ammende.

 

Dabigatran-etexilat bør ikke tygges, men synkes hele med eller uden vand/mad.

 

Hvis operationen udføres i spinal-/epiduralanæstesi, kan der være en beskeden risiko for udvikling af spinalt hæmatom, som kan medføre langvarig eller permanent lammelse. Derfor frarådes dabigatran-etexilat hos patienter der får anæstesi via postoperativt indlagt epiduralkateter. Den første dosis dabigatran-etexilat bør tidligst gives 2 timer efter, at kateteret er fjernet. Disse patienter kræver tæt observation af neurologiske tegn og symptomer.

 

Dabigatran-etexilat bør ikke anvendes sammen med andre antikoagulanter.

 

Der findes ingen antidot mod dabigatran. I tilfælde af blødningskomplikationer skal behandlingen standses og kilden til blødning findes.

 

Effekt

Effekten af dabigatran-etexilat er vurderet i en undersøgelse af patienter, som havde fået foretaget hoftealloplastik. Antallet af tilfælde med dyb venetrombose (DVT) blev vurderet med flebografi. Ikke alle patienter fik udført flebografi.

 

  Dabigatran-etexilat 220 mg dgl. 28-35 dg. Dabigatran-etexilat 150 mg dgl. 28-35 dg. Enoxaparin 40 mg s.c. i 30 dg.
Asymptomatisk DVT  40/874 (4,6 %)  63/871 (7,2 %)  56/894 (6,3 %)
Symptomatisk DVT   6/1137 (0,4 %) 9/1156 (0,8 %)   1/1142 (0,1 %)
Symptomatisk lungeemboli 5/1137 (0,3 %) 1/1156 (0,1 %) 3/1142 (0,3 %)

 

Blødningskomplikationer i samme undersøgelse var (med 95 % sikkerhedsgrænser i parentes):

  Dabigatran-etexilat 220 mg dgl. 28-35 dg. n=1146 Dabigatran-etexilat 150 mg dgl. 28-35 dg. n=1163 Enoxaparin 40 mg s.c. i 30 dg. n=1154
Større blødninger 23 (2,0 %; 1,3 til 3,0 %)  15 (1,3 %; 0,7 til 2,1 %)  18 (1,6 %; 0,9 til 2,5 %)
Letal blødning   1 1 0
Blødning som medførte transfusion  21 8 16
Mindre blødninger  70 (6,1 %)  72 (6,2 %)  74 (6,4 %)

 

Effekten af dabigatran-etexilat er også vurderet i en undersøgelse af patienter, som havde fået foretaget knæalloplastik:

 

  Dabigatran-etexilat 220 mg dgl. 28-35 dg. Dabigatran-etexilat 150 mg dgl. 28-35 dg. Enoxaparin 40 mg s.c. i 30 dg.
Asymptomatisk DVT  181/503 (36,0 %)  208/524 (39,7 %)  184/511 (36,0 %)
Symptomatisk DVT 1/675 (0,1 %) 3/696 (0,4 %) 8/685 (1,2 %)
Symptomatisk lungeemboli 0/675 1/696 (0,1 %) 1/685 (0,1 %)

 

Blødningskomplikationerne i denne undersøgelse var:

 

  Dabigatran-etexilat 220 mg dgl. 28-35 dg. n=679 Dabigatran-etexilat 150 mg dgl. 28-35 dg. n=703 Enoxaparin 40 mg s.c. i 30 dg. n=694
Større blødninger  10 (1,5 %; 0,7 til 2,7 %)  9 (1,3 %; 0,6 til 2,4 %)  9 (1,3 %; 0,6 til 2,4 %)
Letal blødning 0 0 0
Blødning som medførte transfusion  8 6 5
Mindre blødninger  60 (8,8 %)  59 (8,4 %)  69 (9,9 %)

 

Konklusionen af undersøgelserne var, at dabigatran-etexilat var ”non-inferior” i forhold til lavmolekylært heparin, enoxaparin.
Der var ikke statistisk forskel i antallet af registrerede bivirkninger.

 

Bivirkninger

De hyppigst rapporterede bivirkninger har været blødninger. Alvorlige blødninger forekommer hos under 2 %. I sammenlignende undersøgelser er blødninger eller andre bivirkninger ikke forekommet hyppigere end ved behandling med enoxaprin. Blandt disse bivirkninger kan nævnes trombocytopeni (0,2 %), forhøjede leverenzymer (0,2 %) og hyperbilirubinæmi (0,1 %).

 

Når man sammenligner antallet af blødninger på dabigatran-etexilat med antallet af blødninger på rivaroxiban, er forskellen slående.

 

Det skyldes, at man i de to undersøgelser har anvendt forskellige opgørelsesmetoder. Det ses ved at antallet af blødninger i enoxaparin gruppen, somdet sammenlignes med også er forskellig.

 

  Dabigatran-etexilat Enoxaparin
Større blødninger 2,0% 1,6%
  Rivaroxiban Enoxaparin
Større blødninger 0,3% 0,1%

 

Undersøgelserne kan derfor ikke sammenlignes.

 

Interaktioner

Antikoagulanter og trombocythæmmere.

Producenten fraråder behandling med antikoagulanter og trombocythæmmere. Dog kan behandling med ufraktioneret heparin i doser, der er nødvendige for at opretholde et åbent centralvene- eller arteriekateter accepteres.

 

Dabigatran-etexilat og dabigatran metaboliseres ikke via cytokrom P450-systemet og har ingen virkning in vitro på humane ctyokrom P450-enzymer.

 

Der er ingen farmakokinetisk interaktion mellem dabigatran-etexilat og NSAID, men pga. øget risiko for blødning ved behandling med NSAID anbefales nøje observation.

 

Amiodaron.

Amiodaron hæmmer efflukstransporteren P-glykoprotein, og dabigatran-etexilat er et substrat for denne transporter. Ved behandling med amiodaron er AUC og Cmax for dabigatran fundet øget med hhv. 60 % og 50 %. Interaktionsmekanismen er ikke fuldt klarlagt. Pga. den lange halveringstid for amiodaron kan interaktion forekomme i flere uger efter ophør med amiodaron.

 

Hos patienter, som får dabigatran-etexilat og amiodaron samtidig, bør dosis af dabigatran-etexilat reduceres til 150 mg dgl.

 

P-glykoprotein-hæmmere og –induktorer.

P-glykoprotein-hæmmere som verapamil, clarithromycin ol. Skal formentlig anvendes med forsigtighed.

 

P-glykoprotein-induktorer som rifampicin og perikum-præparater kan måske reducere den systemiske eksponering af dabigatran.

 

Pris

Dabigatran-etexilat er indiceret til forebyggelse af venøs tromboemboli ved knæalloplastik 220 mg daglig i 10 dage og ved hoftealloplastik i 28-35 dage.

 

Dabigatran-etexilat 110 mg kapsler  60 stk. 1.372,55 kr.                           
Dabigatran-etexilat 110 mg kapsler 30 stk. 690,45 kr.                                                         
Dabigatran-etexilat 110 mg kapsler 10 stk. 235,75 kr.
Dabigatran-etexilat  75 mg kapsler  60 stk. 1.372,55 kr.
Dabigatran-etexilat  75 mg kapsler 30 stk.  690,45 kr.
Dabigatran-etexilat  75 mg kapsler 10 stk. 235,75 kr.

 

Standardbehandling med dabigatran-etexilat i forbindelse med hoftealloplastik kommer til at koste 1372,55 kr.

 

Lavmolekylære hepariner anvendes subcutant på samme indikation. Mange patienter behandles fortsat i 5-10 dage, men der findes studier der viser, at koagulationsaktiveringen varer mindst 4 uger efter en hoftealloplastik. Dansk Ortopædkirurgisk Selskab anbefaler forebyggelse i 28-35 dage.

 

Dalteparin 25.000 IE/ml. 10 x 0,2 ml (5.000 IE/dag) 564,70 kr.
Enoxaparin 100 mg/ml. 10 x 0,4 ml (4.000 IE/dag) 426,95 kr
Tinzaparin 10.000 IE/ml 10 x 0,45 ml (4.500 IE/dag)  522,60 kr

 

Behandling med lavmolekylært heparin i forbindelse med hoftealloplastik kommer til at koste 1.281-1.695 kr.

 

Pradaxa har generelt tilskud.

 

 

Kontaktperson på IRF

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

 

Referencer

  1. Eikelboom JW, Quinlan DJ, Douketis JD. Extended-duration prophylaxis against venous thromboembolism after total hip or knee replacement: a meta-analysis of the randomised trials. Lancet. 2001;358:9-15.
  2. Dahl OE, Aspelin T, Arnesen H et al. Increased activation of coagulation and formation of late deep venous thrombosisfollowing discontinuation of thromboprophylaxis after hip replacement surgery Thromb Res 1995; 80: 299-306.
  3. Stangier J, Stähle H, Rathgen K et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the direct oral thrombin inhibitor dabigatran in healthy elderly subjects. Clin Pharmacokinet. 2008;47:47-59.
  4. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N el al. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet. 2007;370:949-56.
  5. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N et al. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost. 2007;5:2178-85.
  6. Eriksson BI, Dahl OE, Büller HR et al. A new oral direct thrombin inhibitor, dabigatran etexilate, compared with enoxaparin for prevention of thromboembolic events following total hip or knee replacement: the BISTRO II randomized trial. J Thromb Haemost. 2005; 3:103-11.
  7. Eriksson BI, Dahl OE, Ahnfelt L et al. Dose escalating safety study of a new oral direct thrombin inhibitor, dabigatran etexilate, in patients undergoing total hip replacement: BISTRO I. J Thromb Haemost. 2004;2:1573-80.

Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 11. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top