Du er her: IRF Anmeldelser Præparatanmeldelser Præparatanmeldelser arkiv Mirvaso (brimonidin)

Print

Mirvaso (brimonidin)


Denne anmeldelse opdateres ikke længere, da den er mere end ét år gammel


 

Lokalbehandling af rosacea med ny virkningsmekanisme 

 

Institut for Rationel Farmakoterapi, 16. juni 2014.

 

Opdateret 26. juni 2014: Tilføjet azeleinsyre i pristabel og endelig tilskudsstatus. 

 

Konklusion

Mirvaso er indiceret til symptombehandling af facialt erytem forårsaget af rosacea hos voksne patienter. Mirvaso indeholder brimonidin, en adrenerg α2-receptor agonist med vasokontraherende egenskaber, og virker således sandsynligvis ved kontraktion af dilaterede faciale blodkar.

 

Tidligere omfattede lokalbehandling af rosacea kun azelainsyre og metronidazol, der også er specifikt indiceret til erytem forårsaget af rosacea. Langvarig brug af antibiotika er problematisk i forhold til resistensudvikling, hvorfor det er positivt, at der nu findes endnu et alternativ til lokalbehandling med metronidazol. Desuden ses en effekt af behandlingen med Mirvaso allerede efter 30 min, mens effekten af metronidazol ofte første indtræder efter et par ugers behandling (der er dog ikke udført studier med metronidazol som aktiv komparator). Herudover skal Mirvaso kun anvendes én gang dagligt, mens metronidazol skal doseres to gange dagligt. Imidlertid vurderes behandlingen med Mirvaso at være dobbelt så dyr som lokalbehandling med metronidazol. Dertil er det rapporteret, at Mirvaso kan forværre erytemet, både efter en enkelt behandling samt ved langvarigt brug, hvilket muligvis er associeret med virkningsmekanismen. 

 

IRF vurderer, at Mirvaso kan være et alternativt til metronidazol i behandlingen af erytem hos subgruppen af patienter med rosacea med begrænset inflammation. Desuden kan Mirvaso anvendes i tillæg til øvrig behandling mod rosacea for at opnå tilstrækkelig symptomkontrol af erytemet. Lokalbehandling er forbundet med færre bivirkninger samt lavere risiko for interaktion med øvrig lægemiddelbehandling og er således generelt at foretrække fremfor systemisk behandling. 

 

Patienterne bør oplyses om risikoen for forværring af erytemet, og bør tilrådes at applicere gelen på et mindre testområde ved opstart af behandlingen.

 

Mirvaso blev markedsført 28. april 2014, og der kan på nuværende tidspunkt søges om enkelttilskud. 

 

 

Baggrund

Rosacea er en kronisk hudlidelse, der primært afficerer de centrale regioner af ansigtet, dvs. kinder, næse, hage og pandemidten.  Prævalensen er mellem 2% og 10%. Sygdommen rammer oftest kaukasiere med lys hud og heraf flest kvinder, om end mænd ofte er hårdere ramt. Symptomerne viser sig i 30-50 års alderen og er karakteriseret ved forbigående eller vedvarende erytem (>3 måneder) samt evt. tydelige blodkar (teleangiestasier), inflammatoriske papler og pustler. Tilstanden er ofte associeret med en sviende og brændende fornemmelse i huden (1). Ansigtsrødme (facialt erytem) er blevet forslået som et kardinalsymptom for diagnosen (2). Udbrud kan udløses af forskelige faktorer inklusiv stærk mad, alkohol, stress, solpåvirkning samt varme bade (3). De fysiske manifestationer kan have en negativ effekt på patientens sociale liv (1).

 

Den præcise ætiologi ved erytem associeret med rosacea er ukendt. En mulig årsagsmekanisme kan være dysregulation af det kutane vasomotoriske respons der fører til unormal dilatering af de faciale blodklar ved stimuli. Andre foreslåede mekanismer inkluderer abnormt immunrespons samt follikulære mikroorganismer (1). Brimonidin tilhører gruppen af adrenerge α2-receptor stimulerende midler, der også anvendes mod hypertension og forhøjet intraokulart tryk (7).

 

Mirvaso er det eneste lægemiddel på det danske marked, der kun behandler ét symptom af rosacea. Hidtil har kun lokalbehandling med metronidazol været godkendt til behandling af erytem forårsaget af rosacea. Metronidazol og azelainsyre er også indiceret til lokalbehandling af inflammatoriske papler og pustler. I sværere tilfælde er systemisk behandling, med fx tetracyclin, indiceret.

 

 

Effekt

Effekten af brimonidin til behandlingen af facialt erytem er blevet undersøgt i to randomiserede, dobbelt-blindede, vehikel kontrollerede, kliniske forsøg med identisk design (4). I alt undersøgte studierne 553 patienter i alderen 18 år eller ældre, der blev behandlet én gang dagligt i 4 uger med enten Mirvaso gel eller vehikel gel (indeholder alle farmaceutiske ingredienser, der er nødvendige for passende administration/absorption på nær det aktive lægemiddelstof, her brimonidintartrat). Sværhedsgraden af sygdommen blev vurderet ud fra en 5-point Clinician’s Erythema Assessment skala (CEA; fra 0 = ingen til 4 = svær) samt 5-point Patient’s Self Assessment skala (PSA; fra 0 til 4 som CEA), hvor patienterne, ved studiets start, enten var klassificeret som ”moderate” eller ”svære” på begge skalaer. Skalaerne var udviklet af sponsor, tidligere valideret og repræsenterer alene subjektive vurderinger. Desuden måtte inkluderede patienter højst have 2 faciale inflammatoriske læsioner. En udvaskningsperiode var obligatorisk for patienter der modtog receptpligtig medicin mod inflammatoriske tilstande, rosacea eller acne. Studierne blev udført i USA og Canada.

 

Det primære endepunkt i begge studier var en 2-trins sammensat succes (2-grade Composite Success), defineret som andelen af patienter med en 2-trins forbedring på både CEA og PSA bedømt efter 3, 6, 9 og 12 timer på dag 1, 15 og 29. Sekundært blev effekten af behandlingen efter 30 min, defineret som et en-trins forbedring fra baseline vurderet på både CEA og PSA, bestemt (se tabel 1). En-trins forbedring på CEA og PSA repræsenterer en effekt, der er synlig for både patienten og lægen (4).

 

 

Tabel 1: 2-trins sammensat succes (2-grade Composite Success), defineret som andelen af patienter med en 2-trins forbedring på både Clinical Erythema Assessment Scale (CEA) og Patient Self Assessment Scale (PSA) (4).

 

Succes

 

Studie I

Studie II

Mirvaso gel

(n = 129)

Vehikel gel

(n = 131)

 

p-værdi

 

Odds ratio*

Mirvaso gel

(n = 148)

Vehikel gel

(n = 145)

 

p-værdi

 

Odds ratio*

Dag 1

30-min effekt#

28%

7%

< 0.001

4,8

(2,2;10,2)

28%

5%

< 0.001

7,4

(3,3;17,0)

Time 3

16%

3%

< 0.001

-

20%

0%

< 0.001

-

Time 6

23%

2%

30%

2%

Time 9

19%

4%

18%

1%

Time 12

13%

3%

14%

1%

Dag 15

Time 3

25%

3%

< 0.001

-

25%

4%

  < 0.001

                    -

Time 6

27%

6%

26%

4%

Time 9

20%

6%

22%

5%

Time 12

16%

2%

15%

7%

Dag 29

Time 3

32%

11%

< 0.001

3,8

(2,1;6,7)

25%

9%

< 0.001

2,9

(1,7;5,1)

Time 6

31%

9%

25%

9%

Time 9

26%

10%

18%

11%

Time 12

23%

9%

21%

10%

 

 

Som det fremgår af tabel 1 er effekten af Mirvaso hurtigt indsættende og med maksimal effekt ved omkring 3-6 timer efter administrationen. Der er dog en bemærkelsesværdig lille placeboeffekt i begge studier. Tidligere studier, der undersøgte effekten af lokalbehandling med metronidazol ved rosacea viste, at næsten 30% af patienterne i placebogruppen oplevede signifikante forbedringer (6). Den yderst begrænsede placeboeffekt i dette studie kan skyldes tilfældig variation, men kan også indikere problemer i forhold til at opretholde det dobbeltblindede forsøgsdesign. Følgelig efterspurgte EMA i forbindelse med godkendelsesansøgningen reviderede dataanalyser, hvor de forsøgssteder, hvorfra der var rapporteret ingen effekt i placebo-gruppen var ekskluderet. Dette drejede sig om i alt 12 ud af 30 forsøgssteder. Reanalysen fandt dog stadig signifikante effekter af behandlingen pånær ved dag 29 i studie II (7). Sidstnævnte kan muligvis skyldes den øgede effekt, der blev observeret som funktion af tiden i både Mirvaso- samt vehikel-gruppen. Ligeledes fremgår det af tabel 1, at der en vedvarende effekt af behandlingen efter 4 uger.


Langtidseffekten er undersøgt i et 12-måneders ublindet, ikke-placebo kontrolleret studie, hvor i alt 279 ud af 449 patienter (62,1%) gennemførte studiet (5). I opfølgningsstudiet var det tilladt at anvende øvrig medicin hvilket var tilfældet hos 85% af patienterne: 29,2% anvendte antiinflammatorisk behandling mod rosacea, og heraf anvendte 16% lokalbehandling med metronidazol. Ved starten af forsøget havde patienterne en CEA og PSA på 3,1, der faldt til henholdsvis 1,7 og 2,1 3 timer efter behandlingen. Efter 12 måneder var sværhedsgraden af erytemet faldet til 2,3 og 2,2 vurderet på henholdsvis CEA og PSA, hvilket faldt til henholdsvis 1,3 og 1,5 efter 3 timer. Dermed var der ved 3 timer kun en 1-trins ændring på CEA og < 1 ændring på PSA, hvilket kan tolkes således, at hovedparten af patienterne reelt ikke kunne se en forskel før og efter behandlingen. Imidlertid rapporterede 30% af patienterne ved starten af studiet, at rosacea hæmmede deres sociale liv, mens dette gjaldt 15% efter 12 måneders behandling. Det fremgår ikke, hvor længe patienterne har været diagnosticeret med rosacea, og det kan således ikke afgøres om dette fald er et udtryk for reel symptomforbedring eller blot et udtryk for en generel større sygdomsaccept.

 

Der er ikke udført kliniske studier, der undersøgte effekten af Mirvaso overfor en aktiv komparator (fx metronidazol).

 

 

Bivirkninger

De hyppigst forekommende bivirkninger er rødmen, erytem, pruritus og brændende hud, der forekom hos 1,2 til 3,3% af patienterne i de kliniske studier. Disse er dog sædvanligvis forbigående og milde til moderate i sværhedsgrad, og krævede normalt ikke afbrydelse af behandlingen (4,5). Ligeledes er det også en del af symptomatologien og også rapporterede bivirkninger ved lokalbehandling med metronidazol (7). Disse bivirkninger er også rapporteret for patienter i den mere akutte fase udenfor kliniske forsøg (8,9).

 

Desuden rapporterede patienter i de kliniske forsøg at erytemet efter afbrydelse af behandlingen med Mirvaso gel returnerede i en sværere grad end inden behandlingen. Dette blev dog rapporteret i samme størrelsesorden i vehikelgruppen (4). Svækkelse af effekten samt forværring ved behandlingsophør er også set ved anvendelsen af andre α-adrenerge receptoragonister i næsesprays. Således kan langtidsbehandling med disse lede til forværret tilstoppelse (10,11). Det er foreslået, at denne forværring kan skyldes en nedregulering af adrenerge α2-receptorer (12). Der er dog ikke observeret nogen svækkelse af effekten eller forværring ved behandlingsophør efter langtidsbehandling ved anvendelse af brimonidintatrat til behandling af glaukom og okular hypertension (13,14).

 

Der er ikke rapporteret nogen systemiske bivirkninger, som kunne tilskrives farmakologiske virkninger af lægemidlet.

 

 

Kontrainteraktioner

Overfølsomhed overfor det aktive stof eller et eller flere af hjælpestofferne.

 

 

Interaktioner

Mirvaso er kontraindiceret til patienter i behandling med MAO-hæmmere samt tri- og tetracykliske antidepressiva.


Øvrige interaktioner kan ses på www.interaktionsdatabasen.dk og www.produktresume.dk

 

 

Pris

Der er ingen terapeutiske ækvivalente præparater, men lokalbehandling med metronidazol er også godkendt til behandling af erytem forårsaget af rosacea. Udover brimonidin og metronidazol er også azelainsyre godkendt til lokalbehandling af rosacea.

 

Tabel 2: Prissammenligning mellem lægemidler indiceret til lokalbehandling af rosacea.

 

Lægemiddel

Generelt tilskud

Styrke

(mg/g)

Pakning

(g)

Pris pr. pakning

Pris pr. g

Ækvieffektiv dosis* (g)

Pris pr. ækvi-effektiv dosis (kr)

Mirvaso Gel

(brimonidin)

÷

3,3

30

467,10

15,57

1

15,57

Rozex Gel

(0,75% metronidazol)

+

7,5

50

178,10

3,56

2

7,12

Rozex Creme

(0, 75% metronidazol)

+

7,5

30

50

114,00

178,10

3,80

3,56

2

7,6

7,12

Metronidazol 1% Creme 

+

7,5

25

135,00

5,40

2

10,80

Finacea

(15% azelainsyre)

+

150

30

50

116,25

176,65

3,88

3,53

1

3,88

3,53

 

*Ækvieffektiv doser ifølge dosisafgivelserne i produktresuméerne. Ifølge Moore et al. 2014 anvendtes der i gennemsnit 0,532 g Mirvaso gel/dag. Priser er gældende 23/6-6/7 2014 og kan skifte hver 14. dag. Aktuelle priser fremgår af www.medicinpriser.dk.*Ækvieffektiv doser ifølge dosisafgivelserne i produktresuméerne. Ifølge Moore et al. 2014 anvendtes der i gennemsnit 0,532 g Mirvaso gel/dag. Priser er gældende 23/6-6/7 2014 og kan skifte hver 14. dag. Aktuelle priser fremgår af www.medicinpriser.dk.

Produktresumé

Produktresuméet for Mirvaso Gel kan findes her

 

 

Kontakt

Ved spørgsmål eller kommentarer til anmeldelsen, kan IRF kontakes på: irf@sst.dk.

 

 

Referencer

  1. Crawford GH, Pelle MT, James WD. Rosacea: I. Etiology, pathogenesis, and subtype classification. J Am Acad Dermatol 2004 Sep;51(3):327-41; quiz 342-4.
  2. Del Rosso JQ. Management of facial erythema of rosacea: what is the role of topical alpha-adrenergic receptor agonist therapy? J Am Acad Dermatol 2013 Dec;69(6 Suppl 1):S44-56.
  3. Pelle MT, Crawford GH, James WD. Rosacea: II. Therapy. J Am Acad Dermatol 2004 Oct;51(4):499-512; quiz 513-4.
  4. Fowler J,Jr, Jackson M, Moore A, Jarratt M, Jones T, Meadows K, et al. Efficacy and safety of once-daily topical brimonidine tartrate gel 0.5% for the treatment of moderate to severe facial erythema of rosacea: results of two randomized, double-blind, and vehicle-controlled pivotal studies. J Drugs Dermatol 2013 Jun 1;12(6):650-656.
  5. Moore A, Kempers S, Murakawa G, Weiss J, Tauscher A, Swinyer L, et al. Long-term safety and efficacy of once-daily topical brimonidine tartrate gel 0.5% for the treatment of moderate to severe facial erythema of rosacea: results of a 1-year open-label study. J Drugs Dermatol 2014 Jan;13(1):56-61.
  6. Jorizzo JL, Lebwohl M, Tobey RE. The efficacy of metronidazole 1% cream once daily compared with metronidazole 1% cream twice daily and their vehicles in rosacea: a double-blind clinical trial. J Am Acad Dermatol 1998 Sep;39(3):502-504.
  7. European Medicines Agency. Mirvaso - Assessment report. 19 December 2013.
  8. Routt ET, Levitt JO. Rebound erythema and burning sensation from a new topical brimonidine tartrate gel 0.33%. J Am Acad Dermatol 2014 Feb;70(2):e37-8.
  9. Ilkovitch D, Pomerantz RG. Brimonidine effective but may lead to significant rebound erythema. J Am Acad Dermatol 2014 May;70(5):e109-10.
  10. Graf P, Hallen H. Effect on the nasal mucosa of long-term treatment with oxymetazoline, benzalkonium chloride, and placebo nasal sprays. Laryngoscope 1996 May;106(5 Pt 1):605-609.
  11. Johnson DA, Hricik JG. The pharmacology of alpha-adrenergic decongestants. Pharmacotherapy 1993 Nov-Dec;13(6 Pt 2):110S-115S; discussion 143S-146S.
  12. Mortuaire G, de Gabory L, Francois M, Masse G, Bloch F, Brion N, et al. Rebound congestion and rhinitis medicamentosa: nasal decongestants in clinical practice. Critical review of the literature by a medical panel. Eur Ann Otorhinolaryngol Head Neck Dis 2013 Jun;130(3):137-144.
  13. Adkins JC, Balfour JA. Brimonidine. A review of its pharmacological properties and clinical potential in the management of open-angle glaucoma and ocular hypertension. Drugs Aging 1998 Mar;12(3):225-241.
  14. Schuman JS, Horwitz B, Choplin NT, David R, Albracht D, Chen K. A 1-year study of brimonidine twice daily in glaucoma and ocular hypertension. A controlled, randomized, multicenter clinical trial. Chronic Brimonidine Study Group. Arch Ophthalmol 1997 Jul;115(7):847-852.

 

 


Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 22. september 2015 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top