Du er her: IRF Anmeldelser Præparatanmeldelser Præparatanmeldelser arkiv MabThera (Rituximab)

Print

MabThera (Rituximab)


Denne anmeldelse opdateres ikke længere, da den er mere end ét år gammel

 


Konklusion

MabThera (Rituximab) er et biologisk antireumatikum med en anderledes virkningsmekanisme end TNFα-hæmmerne, som dominerer markedet. MabThera, der gives som 2 infusioner med 14 dages interval, hæmmer B-lymfocytterne.

 

De registrerede indikationer er:

·         I kombination med methotrexat til behandling af voksne med svær aktiv reumatoid artritis (RA), som har haft utilstrækkeligt respons med eller er intolerante over for andre sygdomskontrollerende lægemidler inkl. en eller flere TNFα-hæmmere.

·         Behandling af non-Hodgkins lymfom. Follikulært NHL stadium III-IV: Nydiagnosticeret i kombination med kemoterapi.
Kemoterapiresistent eller ved relaps efter 1. eller senere behandling med kemoterapi.
Vedligeholdelsesbehandling til patienter med relaps/refraktært follikulært lymfon, der responderer på induktionsbehandlingen med kemoterapiregimer med eller uden rituximab.
Diffust storcellet B-celle NHL: CD20-positiv i kombination med CHOP-kemoterapi (cyclofosfamid, doxorubicin, vincristin ogf prednisolon),. IRF anmelder almindeligvis ikke cancermidler.

 

Effekten af MabThera er moderat i denne patientgruppe med svært aktiv og behandlingsresistent RA. Man skal man behandle 3 patienter for, at en patient skal have en minimal forbedring sammenlignet med placebo (ACR 20), og man skal behandle ca. 9 patienter for, at en patient skal opleve en markant forbedring (ACR 70). Når man behandler patienter med svært aktiv RA (gennemsnitlig DAS28 6,9), vil 1 patient ud af 7 opnå lav sygdomsaktivitet (DAS28 < 3,2), og 1 ud af 11 vil opnå remission (DAS28 < 2,6). 

 

Der foreligger desværre ikke randomiserede studier, der sammenligner MabThera med TNFα-hæmmere eller abatacept hos patienter med aktiv RA, der tidligere har haft et utilstrækkeligt respons på en eller flere TNFα-hæmmere. Ligesom for de øvrige biologiske antireumatika, bør man altid efterstræbe at kombinere MabThera med methotrexat.

 

Akutte infusionsreaktioner, som i nogle tilfælde kan være alvorlige, ses hos ca. 10 % af patienterne på trods af præmedicinering med bl.a. kortikosteroider. Hyppigheden af infektioner er øget. Alvorlige infektioner forekommer med ca. 1 tilfælde pr. 75 behandlede patienter i løbet af ½ år.

Et års behandling med MabThera koster mellem 56.500 og 117.000 kr. pr. år ved ny behandlingscyklus hver 12. eller 6. måned (Apotekernes Udsalgspris (AUP), ekskl. sygehusrabatter). Det er i samme niveau som Remicade i normaldosering (3 mg/kg hver 8. uge) og billigere end Enbrel og Humira. Mabthera er mere end 100 gange dyrere end peroral methotrexat.

 

Baggrund

MabThera (Rituximab) er et kimært antistof mod et antigen (CD 20) på B-lymfocytter. Bindningen af rituximab til CD20 interferer med aktiveringen og differentieringen af B-lymfocytterne. Stoffet, der i nogle år har været anvendt mod non-hodgkin lymfom, blev i august 2006 registreret også mod reumatoid artrit (RA). Denne præparatanmeldelse gælder kun den nye indikation (1).

 

MabThera (Rituximab) er således et biologisk antireumatikum med en anderledes virkningsmekanisme sammenlignet med TNFα-hæmmerne, som dominerer markedet. Den registrerede indikation er: ”I kombination med methotrexat til behandling af voksne med svær aktiv reumatoid artritis, som har haft utilstrækkeligt respons med eller er intolerante over for andre sygdomskontrollerende lægemidler inkl. en eller flere TNFα-hæmmere”.

 

Kontraindikationer er alvorlig hjertesvigt (NYHA 4), anden alvorlig ukontrolleret hjertesygdom, aktive eller svære infektioner (fx tuberkulose) og svær immunoinsufficens.

 

Anbefalet dosering af MabThera er 1.000 mg som langsom i.v.-infusion efterfulgt efter 2 uger af yderligere 1.000 mg. Ved tilbagevendende sygdomsaktivitet kan behandlingen gentages efter 6-12 måneder. Et studie har vist ca. 9 måneders interval mellem behandlingerne (2). Der er begrænsede kliniske data om sikkerhed og effekt af gentagne behandlinger.

 

Præmedicinering med 100 mg i.v. metylprednisolon, 1.000 mg paracetamol og et antihistamin skal altid gives mindst 30 minutter før hver administration af MabThera for at nedsætte risikoen for og alvorligheden af akutte infusionsreaktioner.

 

Effekt

Der er udført et fase 3-studie (3) og to fase 2-studier (4, 5) af voksne patienter med langvarig og svær RA. Ca. 80 % af patienter var kvinder. I alt 540 patienter har i studierne fået MabThera i den registrerede dosering sammen med Methotrexat (MTX).

 

Fase 2-studierne (4-6) tyder på, at Mabtera + MTX er mere effektivt end MabThera uden MTX, og at 1.000 mg pr. infusion medfører større effekt end 500 mg pr. infusion (men også flere bivirkninger).

 

I fase 3-studiet (2) sammenlignede man rituximab i den registrerede dosering med placebo som tillæg til MTX hos 520 patienter med behandlingssvigt af TNFα-hæmmer. Patienternes sygdomsaktivietet var meget høj med gennemsnitlig DAS28-score på 6,9.

 

Effekten blev målt som ACR-respons. ACR 20, 50 og 70 kan forenklet beskrives som henholdsvis 20 %, 50 % og 70 % reduktion af sygdomsaktiviteten (målt som antal af hævede og ømme led, patientfunktion, smerte-score, CRP mv.). ACR 20 kan betragtes som et minimalt respons, mens ACR 70 er et meget godt respons. En funktionsscore (HAQ-score), en sygdomsaktivitetscore (DAS28) og røntgenologiske erosioner var andre prædefinerede effektmarkører. Det primære effektmål var ACR 20 ved uge 24.

 

82 % af patienterne i MabThera-gruppen fuldførte studiet, sammenlignet med kun 54 % i placebo-gruppen. Forskellen i patientfrafald er overraskende stor. Det kan tyde på, at der er stor forskel i effektivitet, men det medfører også en risiko for, at effekten af MabThera overvurderes, hvis man kategoriserer ”dropouts” som ”non-responders” eller lader ”dropouts” indgå i analyserne ifølge Last Observation Carried Forward-metoden (1), hvilket er de analysemetoder, der er blevet anvendt (3).

 

Resultaterne af studiet fremgår af tabellen nedenfor. Effekten af MabThera indtrådte efter ca. 4 uger og var konstant i de efterfølgende 20 uger (1).

 

 

  ACR 20 ACR 50 ACR 70 DAS28 DAS<3,2 DAS<2,6
MabThera 51 % 27 % 12 % 5,0 % 15 % 9 %
Placebo 18 % 5 % 1 % 6,4 % 2 % 0 %

 

 

Der var endvidere mindre udvikling af røntgenologiske lederosioner i Mabthera-gruppen (7). Man fik indtryk af, at MabThera var mere effektivt hos reumafaktor-positive end hos reumafaktor-negative patienter (1).

 

I et fase 2-studie (4) sammenlignede man MabThera i monoterapi med MabThera + cyklofosfamid, MabThera + MTX og MTX +placebo. Der var ca. 40 patienter i hver af de fire behandlingsgrupper. MabThera + cyklofosfamid og MabThera + MTX, men ikke MabThera i monoterapi, viste signifikant større ACR 50-respons efter 24 uger, hvilket var det primære effektmål (1). Efter 2 år var der bedst respons i MabThera + MTX–gruppen (6).  

 

Der foreligger desværre ikke randomiserede studier, der sammenligner MabThera med TNFα-hæmmere eller abatacept hos RA-patienter, der tidligere har haft et utilstrækkeligt respons på en eller flere TNFα-hæmmere.

 

Bivirkninger

Akutte infusionsreaktioner (blodtryks-stigning/fald, kvalme, kløe, udslæt, dyspnø, feber mv.) ses hos ca. 10 % af patienterne (placebokorrigeret) på trods af præmedicinering med bl.a. kortikosteroider. Nogle af infusionsreaktionerne var potentielt livstruende allergiske reaktioner med fx svært blodtryksfald eller laryngealt ødem (1). Adrenalin, antihistamin og glukokortikoid bør være tilgængelige til øjeblikkelig anvendelse ved indgift af MabThera (8).

 

Infusionsreaktioner ses langt hyppigere efter 1. infusion end efter 2. Infusion (1).

 

Alvorlige infektioner blev i fase 3-studiet oftere observeret i MabThera-gruppen (3,2 %) end i placebo-gruppen (1,9 %). Af særlig interesse er 2 tilfælde af septisk artrit i MabTheragruppen i et af fase 2-studierne. Der blev ikke observeret (reaktivering af) tuberkulose (1).

 

Svær trombocytopeni (1,3%), neutropeni (1,9%) og svær anæmi (1%) kan forekomme. Periodisk kontrol af leukocyttal og trombocyttal anbefales (8).

 

Der foreligger ikke tilstrækkelige data for, at man skal kunne vurdere risikoen for malignitet (1).

 

Farmakokinetik og Interaktioner

Plasmahalveringstiden udviser stor individuel variation med et gennemsnit i intervallet 9-36 dage. Rituximab kan påvises i plasma i 3-6 måneder efter indgift (8).

 

Der er ikke lavet interaktionsstudier. Farmakokinetikken påvirkes ikke af cyklofosfamid eller methotrexat (1).

 

Priser

Priser pr. 28. august for biologiske antireumatika og methotrexat (8):

 

Præparatnavn Indhold ”Normal” vedligeholdsdosering Pris pr år (kr) ca.*
MabThera Rituximab To infusioner af 1.000 mg med 14 dages interval, med ny behandlingscyklus hver 9. måned:   78.000,-**
Remicade Infliximab Inf. 3 mg/kg hver 8. uge 86.000,- ***
Enbrel Etanercept 25 mg s.c 2 gange pr. uge  166.000,-
Humira Adalimumab 40 mg s.c. hver 14. dag 166.000,-
Orencia Abatacept Inf. af ca. 750 mg hv. 4. uge. 161.000,-
Methotrexate Metotrexat Ca. 15 mg pr. uge (tablet) 730,-

* Prisberegningen for et års behandling er baseret på oplysninger på Medicin.dk.

** Prisen gælder ny behandlingscyklus hver 9. måned. Ifølge produktresumeet kan der genbehandles efter 6-12 måneder

*** Prisen gælder dosering 3 mg/kg hver 8. uge.

 

Gældende pris kan ses på www.medicinpriser.dk.

 

 

Kontaktperson på IRF

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

 

Refencer

  1. EMEA. European Public Assessment Report. MabThera-H-C-259-II-39 Scientific Discussion. http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/MabThera/MabThera-H-259-II-39.pdf
  2. Keystone E, Fleischmann R, Emery P et al. Safety and efficacy of additional couses of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis. An open-label extension analysis. Arthritis Rheum 2007;56:3896-908.
  3. Cohen SB, Emery P, Greenwald MW et al. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy: Results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks. Arthritis Rheum 2006;54:2793-806.
  4. Edwards J, Szczepanski L, Szechinski J et al. Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2004; 350:2572-81
  5. Emery P, Fleischmann R, Filipowicz-Sosnowska A et al. The efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment: results of a phase IIB randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trial. Arthritis Rheum 2006;54:1390-400.
  6. Strand V, Balbir-Gurman A, Pavelka K et al. Sustained benefit in rheumatoid arthritis following one course of rituximab: improvements in physical function over 2 years. Rheumatology (Oxford) 2006;45:1505-13.
  7. Keystone EC, Emery P, Peterfy CG et al. Rituximab inhibits structural joint damage in rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitor therapies. Ann Rheum Dis 2008 Apr 3. [Epub ahead of print]
  8. Infomatum. Medicin.dk. MabThera®. Rituximab. (d. 11/10/2007) http://medicin.dk/(S(treu3qa3sg1svt55kzo4au45))/show.aspx

Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 11. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top