Du er her: IRF Anmeldelser Præparatanmeldelser Præparatanmeldelser arkiv Lyxumia (lixisenatid)

Print

Lyxumia (lixisenatid)


Denne anmeldelse opdateres ikke længere, da den er mere end ét år gammel


Ny GLP-1 analog ændrer ikke IRF's anbefalinger.

 

Institut for Rationel Farmakoterapi 17. maj 2013.

 

Konklusion

GLP-1 receptor agonisten lixisenatid er indiceret som tillægsbehandling til voksne med type 2-diabetes, når orale antidiabetika og/eller basal insulin, sammen med diæt og motion, ikke giver en tilstrækkelig glykæmisk kontrol.

 

Anvendt gennem 24 uger giver lixisenatid sammenlignet med placebo en klinisk relevant reduktion i HbA1c som tillæg til sulfonylurinstoffer (SU) eller basal insulin ± SU. Den kliniske relevans ved tillæg til metformin alene, samt om lixisenatid er effektmæssigt ringere end exenatid og liraglutid er endnu uafklaret.

 

De hyppigste bivirkninger er kvalme, opkastning og diarre. Lixisenatid medfører relativt færre hypoglykæmiske tilfælde end exenatid x 2 dagligt anvendt i tillæg til metformin. Som med andre GLP-1 analoger er der mistanke om forøget risiko for akut pancreatitis og C-celle thyroidea cancer.

 

Det IRFs samlede vurdering, at der ikke er påvist klare kliniske fordele ved brug af lixisenatid frem for exenatid eller liraglutid. Der er således ikke et logisk førstevalg indenfor gruppen, og valg af GLP-1 analog bør bero på en individuel vurdering af risikofaktorer, patientprofil og præferencer samt praktiske forhold.

 

Lyxumia blev markedsført 15. april 2013, og der ydes på nuværende tidspunkt generelt tilskud.

Baggrund

Lixisenatid er den tredje i rækken af glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analoger som markedsføres i Danmark. Lixisenatid er indiceret som tillægsbehandling når orale antidiabetika og/eller basal insulin, sammen med diæt og motion, ikke giver en tilstrækkelig glykæmisk kontrol (1). Lixisenatid stimulerer insulinsekretionen, når blodglukose er forhøjet, men ikke ved normoglykæmi, hvilket begrænser risikoen for hypoglykæmi. Samtidig undertrykkes glukagonsekretionen. I tilfælde af hypoglykæmi bevares glukagonsekretionens redningsmekanisme. Lixisenatid forsinker ventrikeltømningen, og reducerer dermed den hastighed, hvormed måltidsrelateret glukose forekommer i kredsløbet (1).

 

Den anbefalede startdosis er 10 μg x 1 dagligt i 14 dage, som afløses af en fast vedligeholdelsesdosis på 20 μg x 1 dagligt (1).

 

Alle eksisterende antidiabetiske behandlingsalternativer er ligeværdigt rekommanderet, da der ikke er konsistente og klinisk relevante forskelle i effekten på HbA1c eller i bivirkningsprofilerne (2). Metformin, sulphonylurinstoffer (SU), repaglinid og glitazoner findes således at reducere HbA1c lige meget (ca. 1 %-point), hvis anvendt som monoterapi (2). Anvendt som tillæg til metformin reducerer alle øvrige nævnte antidiabetika HbA1c med yderligere 0,7 – 1,3 %-point, uden statistisk signifikante forskelle grupperne i mellem (2).

 

I henhold til DSAMs behandlingsvejledning for type-2 diabetes bør et fald i HbA1c på mindre end 0,5 %-point efter 6 måneders behandling føre til en revurdering af præparatvalg (3).

Effekt

Der er udført 8 sammenlignende fase III studier af 20 µg lixisenatid dagligt, hvoraf 3 er publiceret og 5 er omtalt i EPAR’en (European Public Assessment Report) fra det Europæiske Lægemiddelagentur (4-7).

 

Bortset fra et ublindet studie (tabel 1, studie 5) er der tale om dobbeltblindede, randomiserede studier af primært 24 ugers varighed, hvor den glukoseregulerende effekt af lixisenatid sammenlignes med henholdsvis placebo (6 studier) eller exenatid enten som tillægsbehandling (6 studier) eller monoterapi (1 studie).

 

Alle studier havde reduktion i HbA1c efter endt behandling som primært endepunkt. Der er således ikke udført studier på hårde endepunkter som mikro- og makrovaskulære komplikationer samt reduktion af mortalitet.

 

Studie 5 med exenatid som komparator havde et non-inferiority design, hvor hypotesen var, at der efter endt behandling ikke var mere end i gennemsnit 0,4 %-points forskel i HbA1c reduktionen mellem lixisenatid og exenatid i tillæg til metformin. Denne grænseværdi er højere end de 0,3 %-point som ellers anbefales af det Europæiske Lægemiddelagentur (8).

 

Inklusionskriterier

Udover en diagnose for type 2-diabetes skulle patienterne have en baseline HbA1c ≥7,0 - ≤10,0 og en fastende plasma glukose på ≤13,9 mmol/L. Desuden måtte patienterne ikke have tilbagevendende gastrointestinal sygdom, samt svært nedsat nyre- eller leverfunktion.

 

Baseline HbA1c lå i gennemsnit mellem 7,97-8,12 % i studier med metformin eller som monoterapi, mens HbA1c i gennemsnit lå mellem 8,25-8,53 % i studier med et SU eller basal insulin. De inkluderede patienter er generelt vurderet til at være repræsentative for målpopulationen.

 

I tabel 1 er kun angivet resultater for det primære endepunkt.

 

Tabel 1: Reduktion i HbA1c ved behandling med 20 µg lixisenatid

Studie

Lixisenatid gruppe

Absolut

HbA1c reduktion

 ± SD (%)

Kontrolgruppe

Absolut

HbA1c reduktion

± SD (%)

Absolut

HbA1c reduktion

korrigeret for kontrolgruppe

± CI 95 %

1

24 uger

LIXI + MET

 

-0,87 (0,065)

Givet morgen

255 pt.

 

-0,75 (0,066)

Givet aften

255 pt.

PLA + MET

-0,38 (0,075)

170 pt.

-0,48

(-0,657 ; -0,312)*

Givet morgen

 

-0,37

(-0,540 ; -0,193)*

Givet aften 

 

2

24 uger

LIXI + SU ± MET

 

-0,85 (0,061)

570 pt.

 

PLA + SU ± MET

-0,10 (0,071)

286 pt.

-0,74

(-0,867 ; -0,621)*

3

24 uger

LIXI + INS

 

-0,74 (0,090)

327 pt.

 

PLA + INS

-0,38 (0,107)

166 pt.

-0,36

(-0,550 ; -0,174)*

4

12 uger

LIXI

 

-0,85 (0,119)

118 pt.

1-step dosering

 

-0,73 (0,116)

120 pt.

2-step dosering

 

PLA

-0,19 (0,121)

121 pt.

 -0,66

(-0,903 ; -0,423)*

1-step dosering

 

-0,54

 (-0,785 ; -0,300)*

2-step dosering

5

24 uger

LIXI + MET

 

-0,79 (0,053)

315 pt.

 

EXET (10 µg x 2)

+  MET

-0,96 (0,054)

315 pt.

0,17

(0,033 ; 0,297)

6

24 uger

LIXI + MET

 

-0,92 (0,101)

160 pt.

1-step dosering

 

-0,83 (0,099)

160 pt.

2-step dosering 

 

PLA + MET

-0,42 (0,099)

159 pt.

-0,49

(-0,670 ; -0,317)*

1-step dosering

 

-0,41

(-0,583 ; -0,232)*

2-step dosering

7

24 uger

 

LIXI + INS ± SU

 

-0,77 (0,137)

154 pt.

PLA + INS ± SU

0,11 (0,131)

157 pt.

-0,88

(-1,116 ; -0,650)*

8

24 uger

LIXI + GLA

-0,7 (0,1)£

223 pt.

 

PLA + GLA

 

-0,4 (0,1)£

223 pt.

-0,32

(-0,46 ; -0,17)

LIXI=lixisenatid, PLA=placebo, MET=metformin, SU=sulfonylurinstof, INS=insulin, EXET=exenatid, GLA = insulin glargin, pt. = patienter. *Statistisk signifikant forskel i forhold til kontrol p<0,05 Non-inferiørt i forhold til kontrol, Δ=0,4 % £Opgivet som standard error (SE)

 

Kontrolgrupperne viste en markant placeboeffekt på 0,35-0,4 %-points reduktion i HbA1c. Korrigeret for denne placeboeffekt gav lixisenatid som monoterapi en klinisk relevant reduktion på 0,66 %-point, mens den kliniske relevans ved tillæg til metformin ikke er solidt dokumenteret, idet reduktionen varierede mellem 0,37-0,49 %-point  (jf. DSAMs vejledning). Den væsentligste reduktion i HbA1c blev fundet ved lixisenatid som tillæg til et SU eller basal insulin.

 

Med en accepteret forskel mellem behandlingerne på 0,4 %-point var kombinationen af lixisenatid og metformin ikke effektmæssigt ringere end exenatid x 2 dagligt og metformin. Anvendes i stedet den anbefalede grænse på 0,3 %-point er konklusionen ikke entydig, idet effektforskellen mellem lixisenatid og exenatid varierede mellem 0,297 %-point for intention-to-treat (ITT) populationen og 0,315 %-point for patienter der gennemførte hele studiet. Dvs. lixisenatids plads i behandlingen i forhold til exenatid er ikke solidt dokumenteret i forhold til gældende anbefalinger for studiedesign (8).

Bivirkninger

I den primære safety-population indgår 3.304 patienter, hvoraf 78 % er eksponeret i mindst 6 måneder og 51 % er eksponeret i mindst 12 måneder. De hyppigste bivirkninger (forekommende hos mere end 5 %) er relateret til gastroinstinale gener (lixisenatid vs. placebo): kvalme (26,9 % vs. 7,3 %), opkastning (11,4 % vs. 2,7 %) og diarre (11,1 % vs. 8,0 %).

 

Symptomatisk hypoglykæmi var særligt hyppigt forekommende for både lixisenatid og placebo når disse blev anvendt i kombination med metformin + SU (22,0 % vs. 18,4 %), basal insulin ± metformin (42,1 % vs. 38,9 %) og basal insulin + SU (47,2 % vs. 21,6 %). Af samme grund frarådes trestof behandling med lixisenatid, basal insulin og et SU. Sammenlignet med exenatid givet 2 gange dagligt var forekomsten af hypoglykæmi lavere for lixisenatid (2,5 % vs. 7,9 %) når begge anvendes i tillæg til metformin, mens lægemidlerne i tillæg til SU eller insulin ikke er sammenlignet.

 

GLP-1 analogerne er som gruppe mistænkt for at inducere udvikling af akut pancreatitis og C-celle thyroidea cancer. I safety-populationen er der ikke fundet en øget forekomst blandt lixisenatid brugerne, men eksponeringstiden i studierne er for kort til at afvise en forøget risiko. Forekomsten af disse tilstande observeres derfor efter markedsføring, og patienterne bør informeres om de karakteristiske symptomer på akut pancreatitis.

Interaktioner

Ved samtidig behandling med lixisenatud og insulin eller ß-cellestimulerende midler, såsom SU, er der øget risiko for hypoglykæmi. Dosisreduktion af insulin eller ß-cellestimulerende midler kan derfor være nødvendig (1). 

Pris

Tabel 2: Prissammenligning mellem lixisenatid, liraglutid og exenatid

Lægemiddel

Vedligeholdelsesdosis

Pris pr år

Lixisenatid

20 µg x 1 dagligt

Kr. 12.386

Liraglutid

1,2 mg x 1 dagligt

Kr. 12.559

Liraglutid

1,8 mg x 1 dagligt

Kr. 18.839

Exenatid

10 µg x 2 dagligt

Kr. 11.692

Exenatid

2 mg x 1 ugentligt

Kr. 12.973

 

Priser pr. 13. maj – 26. maj 2013. Priserne kan skifte hver 14. dag. Aktuelle priser fremgår af www.medicinpriser.dk.

Produktresumé

Produktresuméet for Lyxumia kan findes her.

 

Kontaktperson på IRF

Kontaktperson på IRF vedrørende Lyxumia: Ph.d., farmaceut, Søren Ilsøe Moreno, Tlf. 44 88 92 84 eller mail: sikr@dkma.dk 



Referencer

  1. Produktresume, Lyxumia, Sundhedsstyrelsen, 2013.
  2. Den Nationale Rekommandationsliste, IRF, baggrundsnotat for A10B: Andre antidiabetika (http://www.irf.dk/dk/rekommandationsliste/baggrundsnotater/fordoejelse_og_stofskifte/atc-gruppe_a10b_%96_andre_antidiabetika.htm). 2009.
  3. Type 2-diabetes – et metabolisk syndrom. Behandlingsvejledning fra Dansk Selskab for Almen Medicin, 2012.
  4. Ahrén B, Leguizamo Dimas A, Miossec P. Efficacy and Safety of Lixisenatide Once-Daily Morning or Evening Injections in Type 2 Diabetes InadequatelyControlled on Metformin (GetGoal-M). Diabetes Care. 2013 Mar 27. [Epub ahead of print].
  5. Fonseca VA, Alvarado-Ruiz R, Raccah D. Efficacy and safety of the once-daily GLP-1 receptor agonist lixisenatide in monotherapy: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in patients with type 2 diabetes (GetGoal-Mono). Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1225-31. doi: 10.2337/dc11-1935. Epub 2012 Mar 19.
  6. Riddle MC, Forst T, Aronson R, Adding Once-Daily Lixisenatide for Type 2 Diabetes Inadequately Controlled With Newly Initiated andContinuously Titrated Basal Insulin Glargine: A 24-Week, Randomized, Placebo-Controlled Study (GetGoal-Duo 1). Diabetes Care. 2013 Apr 25. [Epub ahead of print].
  7. European Public Assessment Report (EPAR) for Lyxumia, European Medicines Agency, 2013 (http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002445/WC500140449.pdf).
  8. Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment or prevention of diabetes mellitus. 14 May 2012. CPMP/EWP/1080/00 Rev. 1 Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP).

Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 9. marts 2015 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top