Du er her: IRF Anmeldelser Præparatanmeldelser Præparatanmeldelser arkiv Jardiance (empagliflozin)

Print

Jardiance (empagliflozin)


Denne anmeldelse opdateres ikke længere, da den er mere end ét år gammel


Den 3. SGLT2 hæmmer bidrager ikke med nyt

 

Institut for Rationel Farmakoterapi, 26. august 2014.

 

Konklusion

Jardiance (empagliflozin) er det tredje godkendte lægemiddel i gruppen af SGLT2-hæmmere til behandling af type 2-diabetes hos voksne (1,2). Den anbefalede startdosis er 10 mg én gang daglig, men kan øges til 25 mg én gang dagligt afhængigt af nyrefunktionen. Empagliflozin har generelt vist begrænset anvendelse hos patienter med GFR <45-60 ml/min, og bør ikke opstartes hos patienter med GFR <60 ml/min. 

 

Empagliflozin er bedre end placebo, og mindst ligeså effektivt som sammenligningspræparaterne til at nedsætte HbA1c, når det anvendes selvstændigt eller i kombination med andre antidiabetika eller insulin. Der er ingen klinisk relevant forskel i det samlede antal bivirkninger mellem empagliflozin og placebo, med undtagelse af hypoglykæmi (ved anvendelse som tillæg til sulfonylurinstoffer og insulin) og genitale infektioner. Der er ikke evidens for, at empagliflozin kan forebygge klinisk relevante endepunkter som mikro- og makrovaskulære komplikationer og død.

 

Det er IRF´s samlede vurdering, at empagliflozin ikke bør være førstevalgsbehandling til type2-diabetes. I et valg mellem empagliflozin og andre SGLT2-hæmmere og sulfonylurinstof som tillægsbehandling til metformin, skal den betydeligt højere pris, og manglende langtidsdata på relevante kliniske endepunkter indgå i overvejelserne. Empagliflozin og andre SGLT2- hæmmere kan anvendes som tillæg til metformin hos patienter, der trods omhyggelig dosistitrering oplever hypoglykæmiske tilfælde ved behandling med sulfonylurinstoffer, men DPP-4 hæmmere er formentlig at foretrække i denne situation pga. lavere behandlingspris, samt forskellene i specifikke bivirkninger.

 

Jardiance blev markedsført 27. juli 2014, og har generelt tilskud.

 

 

Baggrund

 

Jardiance (empagliflozin) er det tredje godkendte lægemiddel i gruppen natrium-glucose kotransporter 2 (SGLT2) hæmmere til behandling af type 2-diabetes hos voksne. SGLT2- hæmmere blokerer enzymet SGLT2 i nyrerne, der er ansvarlig for reabsorptionen af glucose fra det glomerulære filtrat til kredsløbet. Således øges glucoseudskillelsen i urinen og glucoseindholdet i blodet falder, når enzymet hæmmes (1).

 

Den registrerede indikation er:

 

Monoterapi

 

Når diæt og motion alene ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol og metformin ikke betragtes som hensigtsmæssigt på grund af intolerance.

 

 

Kombinationsbehandling

 

I kombination med andre glucosesænkende lægemidler, herunder insulin, når disse sammen med diæt og motion, ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol (1).

 

 

Den anbefalede startdosis er 10 mg én gang daglig. Dosis kan om nødvendigt øges til 25 mg én gang dagligt, hvis den lave styrke tolereres, og GFR ≥60 ml/min (1).

 

Patienter med en GFR <60 ml/min bør ikke opstartes på empagliflozin. Hos patienter, hvis GFR vedvarende falder til <60 ml/min, bør dosis justeres til eller vedligeholdes på 10 mg en gang daglig. Empagliflozin bør seponeres, hvis GFR vedvarende er<45 ml/min (1).

 

I henhold til tidligere anmeldelser, anbefaler IRF ikke andre SGLT2-hæmmere som førstevalg ved type-2 diabetes. Eksisterende SGLT2-hæmmere kan anvendes som tillæg til metformin hos patienter, der trods omhyggelig dosistitrering oplever hypoglykæmiske tilfælde ved behandling med SU, men DPP-4 hæmmere er formentlig at foretrække i denne situation pga. lavere behandlingspris, samt forskellene i specifikke bivirkninger. (2).

 

 

Effekt

 

Empagliflozin er undersøgt i et stort antal randomiserede, dobbelt-blindede placebo og aktivt kontrollerede kliniske studier. I forbindelse med godkendelsesproceduren blev 11 fase III studier med i alt 11.250 patienter med type 2-diabetes vurderet. I alle undersøgelser blev virkningen hovedsageligt bedømt ved reduktion i HbA1c efter endt behandling. De væsentligste studier er medtaget i denne anmeldelse, og resultater for de primære endepunkter fremgår af tabel 1 (3-7).

 

Ved vurdering af resultaterne anses en ændring i HbA1c < 0,5 % point (5 mol/mol) ikke for klinisk relevant (8). Ingen af studierne rummede kliniske endepunkter som mikro- og makrovaskulære komplikationer og/eller død (3-7).

 

 

Tabel 1: Resultater fra placebo og aktivt kontrollerede studier.

 

Studienr

 

 

Varighed

 

 

Baggrundsbehandling

Gruppe

Antal randomiserede patienter

Gennemsnitlig HbA1c ved baseline

%

Absolut HbA1c reduktion

%

Absolut HbA1c reduktion korrigeret for kontrolgruppe

%

(95 % CI)

 

1

 

 

24 uger

 

Kovacs et al. 2013

 

PIO ± MET

10 mg EMPA

 

25 mg EMPA

 

PLA

 

165

 

168

 

166

8,07

 

8,06

 

8,16

-0,59

 

-0,72

 

-0,11

-0,48**

(-0,69 ; -0,27)

-0,61**

(-0,82 ; -0,40)

2

 

 

24 uger

 

Roden et al. 2013

 

Ingen

10 mg EMPA

 

25 mg EMPA

 

100 mg SITA

 

PLA

224

 

224

 

223

 

228

7,87

 

7,86

 

7,85

 

7,91

-0,66

 

-0,78

 

-0,66

 

0,08

 

-0,74**

(-0,90 ; -0,57)

-0,85**

(-1,01 ; -0,69)

-0,73**

(-0,88 ; -0,59)

3

 

 

24 uger

 

Häring et al. 2013

 

MET

10 mg EMPA

 

25 mg EMPA

 

PLA

217

 

214

 

207

7,94

 

7,86

 

7,90

-0,70

 

-0,77

 

-0,13

 

-0,57**

(-0,72 ; -0,42)

-0,64**

(-0,79 ; -0,48)

4

 

 

24 uger

 

Häring et al. 2013

 

MET ± SU

10 mg EMPA

 

25 mg EMPA

 

PLA

225

 

216

 

225

8,07

 

8,10

 

8,15

-0,82

 

-0,77

 

-0,17

 

-0,64**

(-0,79 ; -0,49)

-0,59**

(-0,74 ; -0,44)

5

 

 

104 uger

 

Ridderstrale et al. 2013

 

 

MET

25 mg EMPA

 

1-4 mg GLI

700

 

700

-

-0,73

 

-0,66

 

-0,07

6

 

78 uger

 

 

Basal insulin*

± MET ± SU

10 mg EMPA

 

25 mg EMPA

 

PLA

 

169

 

155

 

170

8,26

 

8,34

 

8,10

-0,57

 

-0,71

 

-0,01

-0,56**

(-0,78 ; -0,33)

-0,70**

(-0,93 ; -0,47)

 

7

 

52 uger

 

 

MDI insulin

± MET

10 mg EMPA

 

25 mg EMPA

 

PLA

 

185

 

185

 

185

8,39

 

8,29

 

8,33

-0,94

 

-1,02

 

-0,50

-0,44**

(-0,61 ; -0,27)

-0,52**

(-0,69 ; -0,35)

PIO = pioglitazon, MET = metformin, SU=sulfonylurinstof, EMPA = empagliflozin, GLI = glimepirid, PLA = placebo, MDI = multiple daily injections. *Basal insulin var glargin, detemir og NPH insulin. ** Statistisk signifikant forskel på et 0,05 signifikansniveau. ∑ Non-inferiority opnået i interim analyse efter 52 uger.

 

 

De kliniske studier viser, at empagliflozin er bedre end placebo, og mindst ligeså effektivt som sammenligningspræparaterne til at nedsætte HbA1c, når det blev anvendt selvstændigt eller i kombination med andre antidiabetika eller insulin.

 

For patienter med HbA1c ≥7,0 % ved studiestart opnåede henholdsvis 31,4 % (10 mg EMPA), 37,2 % (25 mg EMPA) og 10,5 % (placebo) af patienterne et HbA1c niveau på <7,0 % på tværs af studie 1-4 efter 24 ugers behandling. Dette svarer til en NNT på henholdsvis 4,8 (10 mg EMPA) og 3,7 (25 mg EMPA).

 

I en undersøgelse hos patienter med nedsat nyrefunktion på tværs af alle aldersgrupper, blev begge empagliflozin styrker testet hos patienter med let nedsat nyrefunktion, mens kun 25 mg empagliflozin blev testet hos patienter med moderat til svær nedsat nyrefunktion. Studietviste, at den glukosesænkede effekt mindskes med faldende nyrefunktion, og på tværs af studie 1-4 viste empagliflozin generelt begrænset anvendelse hos patienter med GFR <45-60 ml/min (3).

 

En subgruppeanalyse på tværs af studie 1-4 viste, at den glukosesænkede effekt mindskes med stigende alder, men at effekten gradueres efter nyrefunktionen. Således havde patienter >75 år samlet en placebokorrigeret HbA1c reduktion på henholdsvis -0,21 % (EMPA 10 mg) og -0,33 % (EMPA 25 mg) (3), hvilket er væsentligt lavere end yngre patienter, og ikke klinisk relevant. Stratificeret på nyrefunktion, havde patienter >75 år med en nyrefunktion på >60 mL/min fortsat klinisk relevant effekt efter 24 uger, mens patienter med en nyrefunktion <45-60 mL/min ikke opnående klinisk relevante HbA1c reduktioner.

 

En undersøgelse hos patienter med ukontrolleret hypertension fandt en statistisk signifikant sænkning af både det systoliskeog diastoliske blodtryk (se tabel 2). Ligeledes er der fundet placebokorrigerede vægttab efter 52 uger på 1,8 kg (10 mg EMPA) og 2,1 kg (25 mg EMPA) (3). Det er ikke undersøgt, om de observerede blodtryksfald og vægttab er associeret med klinisk relevante ændringer på endepunkter som mikro- og makrovaskulære komplikationer og/eller død.

 

 

Tabel 2: Placebokorrigerede blodtryksfald (3)

 

Empagliflozin styrke

Systolisk blodtryk

Ændring i mmHg

(95 % CI)

Diastolisk blodtryk

Ændring i mmHg

(95 % CI)

10 mg

-3,44 (-4,78 ; -2,09)*

–1,36 (-2,15 ; -0,56)*

25 mg

-4,16 (-5,50 ; -2,83)*

-1,72 (-2,52 ; -0,93)*

* Statistisk signifikant forskel på et 0,05 signifikansniveau.

 

 

Bivirkninger

Der var ingen klinisk relevant forskel i det samlede antal bivirkninger mellem empagliflozin og placebo, med undtagelse af hypoglykæmi og genitale infektioner, der observeredes hyppigere ved empagliflozin (3).

 

Empagliflozins hyppigste bivirkninger er en direkte følge af lægemidlets farmakologiske effekt og ligner debutsymptomerne ved diabetes: Den øgede sukkerudskillelse i urinen kan føre til hypoglykæmi (primært ved samtidig behandling med metformin/sulfonylurinstof samt evt. yderligere tillæg af insulin) og osmotisk diurese. Herudover disponerer den øgede sukkerudskillelse i urinen til genitale infektioner (3).

 

 

Tabel 3. Hyppigheden af udvalgte bivirkninger i placebokontrollerede studier (3)

 

 

Empagliflozin 10 mg

Empagliflozin 25 mg

Placebo

Volumendepletering*

Generelt

Ældre ≥ 75 år

 

0,5 %

2,3 %

 

0,3 %

4,4 %

 

0,3 %

2,1 %

Hypoglykæmi

 

Monoterapi

Tillæg til metformin + SU

Tillæg til metformin + SU + insulin

 

 

0,9 %

16 - 20 %

20 - 36 %

 

 

0,9 %

11 - 15 %

28 - 36 %

 

 

0,9 %

8 - 12 %

21 - 35 %

Genital infektion**

4,4 %

4,7 %

 1 %

Urinvejsinfektion

8,9 %

8,8 %

8,1 %

*fx nedsat blodtryk (ambulatorisk), nedsat systolisk blodtryk, dehydrering, hypotension, volumendepletering,ortostatisk hypotension og synkope.

** Vaginal moniliasis, vulvovaginitis, balanitis og andre genitale infektioner

 

 

Interaktioner

 

Empagliflozin kan forstærke virkningen af thiazid- og loop-diuretika og derved øge risikoen for dehydrering og hypotension (1). Ved samtidig behandling med insulin og/eller sulfonylurinstof er der øget risiko for hypoglykæmi. Det kan således være nødvendigt at reducere dosis af insulin eller sulfonylurinstof (1).

 

 

Pris

 

Priser for aktuelt markedsførte SGLT2-hæmmere og udvalgte glucosesænkende lægemidler fra øvrige lægemiddelgrupper fremgår af tabel 4. SGLT2-hæmmere er en dyrere behandling sammenlignet med metformin, sulfonylurinstoffer eller den aktuelt billigste DPP-4 hæmmer alogliptin. I forhold til dosistitrering ved indikation for en SGLT2-hæmmer har begge styrker af empagliflozin samme årlige behandlingspris, mens der for canagliflozin er væsentlig forskel i behandlingsprisen mellem de to tilgængelige styrker.

 

Tabel 4. Priser for udvalgte glucosesænkende lægemidler til behandling af type 2-diabetes

Lægemiddel

Døgndosis

Pris for 12 måneds behandling

SGLT2-hæmmere

 

Empagliflozin

 

 

Canagliflozin    

 

 

Dapagliflozin

 

 

10 mg*

25 mg*

 

100 mg*

300 mg*

 

10 mg

 

 

5.906 kr.

5.906 kr.

 

5.818 kr.

8.734 kr.

 

5.906 kr.

Biguanid

 

Metformin

 

 

2 g

 

 

453 kr.

Sulfonylurinstoffer

 

Gliclazid

Glimepirid

 

 

60 mg

2 mg

 

 

518 kr.

142 kr.

DDP-4 hæmmere

 

Alogliptin

 

 

25 mg*

 

 

4.201 kr.

Glitazon

 

Pioglitazon

 

 

30 mg

 

 

1.810 kr.

GLP-1-analog

 

Exenatid

Liraglutid

Lixisenatid

 

 

0,020 mg

1,2 mg

0,02 mg*

 

 

11.412 kr.

12.690 kr.

12.422 kr.

* Defineret døgndosis (DDD) er endnu ikke fastlagt

 

Priser per 4. august 2014 – 17. august 2014. Priserne kan skifte hver 14. dag. Aktuelle priser fremgår af www.medicinpriser.dk.

 

 

Produktresume

Produktresume for Jardiance kan findes her.

 

 

Kontakt

Ved spørgsmål eller kommentarer til anmeldelsen, kan IRF kontaktes på irf@sst.dk.

 

 

Referencer

 

  1. Produktresume for Jardiance, Sundhedsstyrelsen, 2014.
  2. Præparatanmeldelser for Forxiga og Invokana,  www.irf.dk, 2014.
  3. European Public Assessment Report (EPAR), EMA, 2014 (http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002677/WC500168594.pdf).
  4. Kovacs CS, Seshiah V, Swallow R et al. Empagliflozin improves glycaemic and weight control as add-on therapy to pioglitazone or pioglitazone plus metformin in patients with type 2 diabetes: a 24-week, randomized, placebo-controlled trial. Diabetes Obes Metab. 2013 Aug 1. doi: 10.1111/dom.12188. [Epub ahead of print]
  5. Roden M, Weng J, Eilbracht J et al. Empaglifl ozin monotherapy with sitagliptin as an active comparator in patients with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013 Nov;1(3):208-19. doi: 10.1016/S2213-8587(13)70084-6. Epub 2013 Sep 9.
  6. Häring HU, Merker L, Seewaldt-Becker E et al. Empagliflozin as add-on to metformin plus sulfonylurea in patients with type 2 diabetes: a 24-week, randomized, double- blind, placebo-controlled trial. Diabetes Care. 2013 Nov;36(11):3396-404. doi:10.2337/dc12-2673. Epub 2013 Aug 20.
  7. Ridderstrale M, Svaerd R, Zeller C et al. Rationale, design and baseline characteristics of a 4-year (208-week) phase III trial of empagliflozin, an SGLT2 inhibitor, versus glimepiride as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes mellitus with insufficient glycemic control. Cardiovasc Diabetol. 2013;12(1):129.
  8. Type 2-diabetes – et metabolisk syndrom. Klinisk vejledning for Almen Praksis. Dansk Selskab for Almen Medicin. 2012.

 

 

 

 


Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 22. september 2015 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top