Du er her: IRF Anmeldelser Præparatanmeldelser Præparatanmeldelser arkiv Invokana (canagliflozin)

Print

Invokana (canagliflozin)


Denne anmeldelse opdateres ikke længere, da den er mere end ét år gammel


SGLT2 hæmmere er ikke førstevalg ved type 2-diabetes

 

Institut for Rationel Farmakoterapi, 24. juni 2014.

 

Opdateret 15. juli 2015 med data på vægtreduktion samt effekt ved nedsat nyrefunktion.

 

Konklusion

Invokana (canagliflozin) er det andet godkendte lægemiddel i gruppen natrium-glucose kotransporter 2 (SGLT2) hæmmere til behandling af type 2-diabetes hos voksne (1,2). Den anbefalede startdosis er 100 mg én gang daglig. Dosis kan om nødvendig øges til 300 mg én gang dagligt, hvis nyrefunktionen er normal.

 

Canagliflozin er mere effektivt end placebo og mindst ligeså effektivt som sammenligningspræparaterne til at nedsætte HbA1c, når det anvendes selvstændigt eller i kombination med andre antidiabetika eller insulin. Der var ingen klinisk relevant forskel i det samlede antal bivirkninger mellem canagliflozin og sammenligningspræparater. Det er uvist om canagliflozin kan forebygge klinisk relevante endepunkter som mikro- og makrovaskulære komplikationer og død.

 

Det er IRFs opfattelse, at rationalet for at kombinere metformin med andre antidiabetika er usikker, idet kun metformin har en veldokumenteret gunstig effekt på den kardiovaskulære risiko (3). Kombinationsbehandling kan dog være relevant hos patienter med udtalte symptomer på hyperglykæmi, men i den situation er canagliflozin måske mindre interessant, fordi de hyppigste bivirkninger polyuri, tørst, dehydrering, vulvovaginal candidiasis samt balantitis eller balanopostitis netop imiterer debutsymptomerne ved type 2-diabetes.

 

Det er IRF’s samlede vurdering, at canagliflozin ikke er førstevalg ved type 2 diabetes. I et valg mellem SGLT2-hæmmere og sulfonylurinstof (SU) som tillægsbehandling til metformin skal den betydelig højere pris, og manglende langtidsdata på relevante kliniske endepunkter og sikkerhed indgå i overvejelserne. SGLT2-hæmmere kan anvendes som tillæg til metformin hos patienter, der trods omhyggelig dosistitrering oplever hypoglykæmiske tilfælde ved behandling med SU, men DPP-4 hæmmere er formentlig at foretrække i denne situation.

 

Invokana (canagliflozin) blev markedsført 26. maj 2014. Der ydes på nuværende tidspunkt generelt tilskud.

 

 

Baggrund

Invokana (canagliflozin) er det andet godkendte lægemiddel i gruppen natrium-glucose kotransporter 2 (SGLT2) hæmmere til behandling af type 2-diabetes hos voksne ≥ 18 år (1,2). SGLT2-hæmmere blokerer enzymet SGLT2 i nyrerne. SGLT2 er ansvarlig for reabsorptionen af glucose fra det glomerulære filtrat til kredsløbet. Ved hæmning af enzymet øges glucoseudskillelsen i urinen og glucoseindholdet i blodet falder. Den registrerede indikation er:

 

  • Monoterapi, når der ikke kan opnås tilfredsstillende glykæmisk kontrol med diæt og motion alene, og metformin ikke kan anvendes på grund af intolerance eller bivirkninger.
  • Tillægsbehandling til andre antidiabetika inkl. insulin, hvis disse lægemidler som tillæg til diæt og motion ikke fører til tilfredsstillende glykæmisk kontrol.

 

Den anbefalede startdosis er 100 mg én gang daglig. Dosis kan om nødvendig øges til 300 mg én gang dagligt, hvis nyrefunktionen er normal (GFR ≥ 60 ml/min). Effekten af canagliflozin afhænger af nyrefunktionen. Ved GFR < 45 ml/min må lægemidlet ikke anvendes.

 

Ved GFR i intervallet 45 til 60 ml/min kan canagliflozin anvendes med forsigtighed, og dosis bør ikke overskride 100 mg per dag. Canagliflozin bør ikke anvendes til patienter i behandling med loop-diuretika eller til patienter som er volumendepleterede på grund af fx akut sygdom som infektiøs gastroenterit. 

 

 

Effekt

Canagliflozin er undersøgt i et stort antal randomiserede dobbelt-blindede placebo/aktiv kontrollerede kliniske studier. I forbindelse med godkendelsesproceduren blev 9 fase III studier med i alt ca. 10.000 patienter med type 2-diabetes vurderet.

 

Canagliflozin blev studeret som monoterapi, som dobbeltbehandling med metformin, dobbeltbehandling med et sulfonylurinstof, trippelbehandling med metformin og et sulfonylurinstof, trippelbehandling med metformin og pioglitazon samt som tillægsbehandling til insulin. I to aktivt kontrollerede studier blev canagliflozin sammenlignet med glimepirid som dobbeltbehandling med metformin, og med sitagliptin som trippelbehandling med metformin og sulfonylurinstof. Der blev desuden udført en undersøgelse hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion og en undersøgelse hos ældre patienter mellem 55 og 80 år.

 

I alle undersøgelserne blev virkningen hovedsagelig bedømt ved måling af HbA1c. På patientniveau anses en ændring i HbA1c < 0,5 % point (5 mol/mol) ikke for klinisk relevant (4). Ingen af studierne rummede kliniske endepunkter som mikro- og makrovaskulære komplikationer og død. Resultaterne er resumeret i Tabel 1 og 2.

 

 

Tabel 1. Resultater fra placebokontrollerede studier.

 

Studie

(varighed)

Behandling

(antal patienter)

Gennem-snitlig HbA1c ved baseline

%

Absolut HbA1c reduktion

%

Absolut HbA1c reduktion korrigeret for kontrolgruppe

(95 % CI)

%

1

(26 uger)

100 mg CAN

(N=195)

300 mg CAN

(N=197)

Placebo

(N=192)

8,1

 

8,9

 

8,1

-0,77

 

-1,03

 

0,14

-0,91

(-1,09 til -0,73)

-1,16

(-1,34 til -0,98)

2 (5)

(26 uger)

MET + 100 mg CAN

(N=368)

MET + 300 mg CAN

(N=367)

MET + Placebo

(N=183)

7,9

 

8,0

 

8,0

-0,79

 

-0,94

 

-0,17

-0,62

(-0,76 til -0,48)

-0,77

(-0,91 til -0,64)

3

(26 uger)

MET + SU + 100 mg CAN

(N=157)

MET + SU + 300 mg CAN

(N=156)

MET + SU +Placebo

(N=156)

8,1

 

8,1

 

8,1

-0,85

 

-1,06

 

-0,13

-0,71

(-0,90 til -0,52)

-0,92

(-1,11 til -0,73)

 

4

(18 uger)

INS* + 100 mg CAN

(N=566)

INS* + 300 mg CAN

(N=587)

INS* + SU +Placebo

(N=565)

8,3

 

8,3

 

8,2

-0,63

 

-0,72

 

0,01

-0,65

(-0,73 til -0,56)

-0,73

(-0,82 til -0,65)

 

CAN: canagliflozin, MET: metformin, SU: sulfonylurinstof, INS*: insulin +/- andre glucosesænkende lægemidler

 

Ud over de ovenfor resumerede studier var effekten på HbA1c i et 18-ugers delstudie med dobbeltbehandling med et sulfonylurinstof og et 26-ugers studie med trippelbehandling med metformin og pioglitazon, sammenlignelig med resultaterne i de øvrige studier.

 

 

Tabel 2. Resultater fra aktivt kontrollerede studier.

 

Studie

(varighed)

Behandling

(antal patienter)

Gennem-snitlig HbA1c ved baseline

%

Absolut HbA1c reduktion

%

Absolut HbA1c reduktion korrigeret for kontrolgruppe

 % (95 % CI)

5 (6)

(52 uger)

MET + 100 mg CAN

(N=483)

MET + 300 mg CAN

(N=485)

MET + GLI (optitreret til 6 til 8 mg per dag) (N=482)

7,8

 

7,8

 

7,8

-0,82

 

-0,93

 

-0,82

-0,01

(-0,11 til 0,09)

-0,12

(-0,22 til -0,02)

6 (7)

(52 uger)

MET + SU + 300 mg CAN

(N=377)

MET + SU + 100 mg SIT

(N=378)

8,1

 

8,1

 

-1,03

 

-0,66

 

-0,37

(-0,50 til -0,25)

 

MET: metformin, CAN: canagliflozin, GLI: glimerid, SU: sulfonylurinstof, SIT: sitagliptin

 

Canagliflozin var mere effektivt end placebo og mindst ligeså effektivt som sammenligningspræparaterne til at nedsætte HbA1c, når det blev anvendt selvstændigt eller i kombination med andre antidiabetika  eller insulin.  

 

På tværs af studierne medførte canagliflozin et gennemsnitligt placebo korrigeret vægtab på ca. 2-3 kg efter 26 uger, samt 2,4-4,7 kg for de aktiv korrigerede studier efter 52 uger ved dosis på 300mg per dag. Der var ingen klinisk relevant forskel i det samlede antal bivirkninger (alle bivirkninger og alvorlige bivirkninger) mellem canagliflozin og sammenligningspræparater (5-7).

 

Undersøgelsen hos patienter med nedsat nyrefunktion (eGFR 45-60) viste, at virkningen af canagliflozin var nedsat hos disse patienter. I forhold til placebo var nedsættelsen af HbA1c 0,47 % point ved en dosis på 100 mg per dag (8).

 

Undersøgelsen hos ældre patienter viste, at canagliflozin også havde virkninger hos patienter over 75 år, hos hvem der opnåedes en klinisk relevant reduktion af HbA1c i forhold til placebo på 0,70 % og 0,57 % ved en dosis på henholdsvis 300 mg og 100 mg per dag.

 

 

Bivirkninger

Canagliflozins hyppigste bivirkninger er en direkte følge af lægemidlets farmakologiske effekt. Den øgede sukkerudskillelse i urinen kan føre til hypoglykæmi (primært ved samtidig behandling med insulin eller sulfonylurinstof) og osmotisk diurese med polyuri, pollakisuri, tørst, kvalme, dehydrering, obstipation, svimmelhed og evt. synkope. Herudover disponerer den øgede sukkerudskillelse i urinen til urinvejsinfektion, vulvovaginal candidiasis samt balantitis eller balanopostitis. I princippet imiterer de nævnte bivirkninger debutsymptomerne ved diabetes.

 

 

Tabel 3. Hyppigheden af udvalgte bivirkninger i placebokontrollerede studier

 

 

Canagliflozin 100 mg

Canagliflozin 300 mg

Placebo

Volumendepletering*

Generelt

Ældre ≥ 65 år

30 ml/min ≤ GFR < 60 ml/min

Loop diuretika

 

1,2 %

4,9 %

4,7 %

3,2 %

 

1,3 %

8,7 %

8,1 %

8.8 %

 

1,1 %

2,6 %

1,5 %

2,6 %

Hypoglykæmi (ved tillægsbehandling til)

Insulin

Sulfonylurinstof

 

1,8 %

4,1 %

 

2,7 %

12,5 %

 

2,5 %

5,8 %

Vulvovaginal candidiasis

10,4 %

11,4 %

3,2 %

Balanititis eller balanopositis

4,2 %

3,7 %

4,0 %

Urinvejsinfektion

5,9 %

4,3 %

4,0 %

*fx postural svimmelhed, ortostatisk hypotension, hypotension, dehydrering og synkope

 

Canagliflozin har også uønskede effekter på lipidstofskiftet. Gennemsnitsændringerne (%) fra baseline med henholdsvis canagliflozin 100 mg og 300 mg versus placebo var for totalkolesterol en stigning på 3,4 % og 5,2 % versus 0,9 og for LDL-kolesterol en stigning på 5,7 % og 9,3 % versus 1,3 %. Den kliniske betydning heraf kendes ikke.

 

 

Interaktioner

Canagliflozin kan forstærke virkningen af diuretika og derved øge risikoen for dehydrering og hypotension. Ved samtidig behandling med insulin og/eller sulfonylurinstof er der øget risiko for hypoglykæmi. Det kan derfor være nødvendigt at reducere dosis af insulin eller sulfonylurinstof.

 

 

Pris

Priser for aktuelt markedsførte SGLT2-hæmmere og udvalgte glucosesænkende lægemidler fra øvrige lægemiddelgrupper fremgår af Tabel 4. SGLT2-hæmmere er en dyr behandling sammenlignet med metformin, sulfonylurinstof eller den aktuelt billigste DPP-4 hæmmer Vipidia (alogliptin). Invokana (canagliflozin) er mindst 60 gange dyrere end det billigste SU.

 

 

Tabel 4. Priser for udvalgte glucosesænkende lægemidler til behandling af type 2-diabetes

Lægemiddel

Defineret Døgndosis

Pris for 1 måneds behandling

SGLT2-hæmmere

 

Canagliflozin

 

    

Dapaglifozin

 

 

100 mg*

300 mg*

 

10 mg

 

 

478 kr.

640 kr.

 

485 kr.

Biguanid

 

Metformin

 

 

2 g

 

 

41 kr.

Sulfonylurinstof

 

Glimepirid

 

 

2 mg

 

 

7 kr.

DPP-4 hæmmere

 

Alogliptin

 

 

25 mg*

 

 

328 kr.

Glitazon

 

Pioglitazon

 

 

30 mg

 

 

513 kr.

GLP-1-analog

 

Exenatid

Liraglutid

Lixisenatid

 

 

0,150 mg

1,2 mg

0,02 mg*

 

 

735 kr.

1050 kr.

1021 kr.

* Defineret døgndosis (DDD) er endnu ikke fastlagt

 

Priser per 9. juni 2014 – 22. juni 2014. Priserne kan skifte hver 14. dag. Aktuelle priser fremgår af www.medicinpriser.dk

 

 

Produktresume

Produktresume for Invokana kan findes her.

 

Kontakt

Ved spørgsmål eller kommentarer, kan IRF kontakes på irf@sst.dk.

 

 

Referencer

  1. http://www.ema.europa.eu/docs/da_DK/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/002649/WC500156455.pdf
  2. http://www.ema.europa.eu/docs/da_DK/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002649/WC500156456.pdf
  3. http://www.irf.dk/dk/nyheder/skal_metformin_kombineres_med_en_dpp-4-haemmer.htm
  4. http://www.dsam.dk/files/11/diabetesbehandling.pdf
  5. Lavalle-González FA, Januszewicz A, Davidson J et. al. Efficacy and safety of canagliflozin compared with placebo and sitagliptin in patients with type 2 diabetes on background metformin monotherapy: a randomised trial. Diabetologia. 2013; 56(12): 2582-92.
  6. Cefalu WT, Leiter LA, Yoon K-H et al. Efficacy and safety of canagliflozin versus glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin (CANTATA-SU): 52 week results from a randomised, double-blind, phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2013; 382: 941–50
  7. Schernthaner G, Gross JL, Rosenstock J et al. Canagliflozin compared with sitagliptin for patients with type 2 diabetes who do not have adequate glycemic control with metformin plus sulfonylurea: a 52-week randomized trial. Diabetes Care 2013; 36(9):2508-15.
  8. Yamout H, Perkovic V, Davies M et al.  Efficacy and Safety of Canagliflozin in Patients with Type 2 Diabetes and Stage 3 Nephropathy.  Am J Nephrol 2014; 40:64-74.

 

 

 

 

 


Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 22. september 2015 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top