Du er her: IRF Anmeldelser Præparatanmeldelser Præparatanmeldelser arkiv Gardasil (human papillomavirusvaccine - type 6, 11, 16 og 18)

Print

Gardasil (human papillomavirusvaccine - type 6, 11, 16 og 18)


Denne side opdateres ikke længere da den er mere end ét år gammel


Konklusion

Gardasil er en vaccine til forebyggelse af HPV type 6-, 11-, 16 og 18 relateret cervikal dysplasi og eksterne genitale læsioner hos 9-26-årige kvinder. Vaccinen virker forebyggende og ikke terapeutisk, og effekten hos mænd kendes ikke.


Kliniske fase II og III undersøgelser med en varighed på op til 5 år har vist, at risikoen for udvikling af dysplasi og svære invasive forandringer reduceres relativt med 40-70 %. Der skal vaccineres 60-120 personer for at én vil kunne undgå cervikal dysplasi, carcinoma in situ eller EGL i øvrigt over en periode på 2-4 år.

 

Da der er tale om fase II og III undersøgelser, eksisterer der endnu ikke data om hverken langtidseffekten eller langtidsbivirkninger af Gardasil. Data for forebyggelse af udvikling af cervikal cancer findes foreløbigt kun på surrogatparametre. Studier på klinisk betydende endepunkter kræver længere observationstid og kan give anledning til etiske overvejelser.

 

Prisen for 0,5 mL Gardasil er 1.155,65 kr., dvs. at den samlede pris for 3-dosisserien er 3466,95 kr.

 

Der ydes ikke generelt tilskud til Gardasil. Sundhedsstyrelsen har netop indstillet, at HPV-vaccination skal være en del af børnevaccinationsprogrammet. Læs mere her

Gardasil blev markedsført 23. oktober 2006.

Baggrund

Human papilomavirus (HPV) er virus, der inficerer hud og slimhinder.

 

HPV overføres ved seksuel kontakt. Man anslår, at ca. 60-80 % af seksuelt aktive kvinder og mænd har været eksponeret for denne virus på et tidspunkt i deres liv og således have haft en infektion. En HPV-infektion remitterer oftest spontant og er normalt uden symptomer. En vedvarende infektion kan dog være årsag til cervix cancer, kønsvorter og celleforandringer. HPV type 16 og 18 er ansvarlig for omkring 70 % af alle tilfælde af cervix cancer og HPV type 6 og 11 for omkring 90 % af alle kønsvorter.

 

Gardasil er en vaccine til forebyggelse af high-grade cervikal dysplasi (cervical intraepithelial neoplasi 2/3 (CIN 2/3)), cancer i livmoderhalsen, high-grade dysplastiske læsioner i vulva (vulva intraepithelial neoplasi (VIN 2/3)) og udvendige kønsvorter (condyloma acuminata), der er kausalt relateret til HPV af typerne 6, 11, 16 og 18. Indikationen er baseret på påvisningen af beskyttende effekt hos voksne kvinder i alderen fra 16 til 26 år og på påvisningen af Gardasils immunogenicitet hos 9 til 15-årige børn og unge. Effekten er ikke undersøgt hos mænd.

 

Gardasil er en tetravalent vaccine, der indeholder oprensede L 1-proteiner fra fire typer HPV (type 6, 11, 16 og 18), og gives intramuskulært (hovedsageligt i overarmen) i 3 separate 0,5 mL doser (normalvis 0, 2 og 6 måneder) til personer på 9 – 26 år. I 0,5 mL er indholdet af HPV type 6, 11, 16 og 18 ca. 20+40+40+20 mikrogram. Vaccinen indeholder aluminium som adjuvans.

Effekt

Effekten af Gardasil på udviklingen af HPV-relaterede kondylomer, genitale læsioner eller abnorm cellevækst er undersøgt hos ca. 20.000 16-26-årige kvinder i 4 placebo-kontrollerede, dobbeltblinde, kliniske undersøgelser.

 

Når HPV nævnes i resten af anmeldelsen er det underforstået, hvor intet andet er nævnt, at der er tale om HPV type 6, 11, 16 og 18.

 

I det følgende er lavet en kort gennemgang af de respektive studier, der ligger til grund for registreringen:

 

Protokol 005 er et fase IIb studie med i alt 2.409 kvinder i alderen 16-23 år. Den aktive behandling var 40 mikrogram monovalent HPV type 16, og median varigheden af studiet var 4,0 år. Det primære endepunkt var incidensen af persisterende HPV type 16 infektion.

 

Protokol 007 er et fase IIb dose ranging studie med 1158 kvinder i alderen 16-23 år. Den aktive behandling var tetravalent HPV (dosis range fra 20+40+40+20 til 80+80+40+80 mikrogram). Median varigheden af studiet var 3 år. Det primære endepunkt var incidensen af persisterende HPV infektion, CIN og/eller eksterne genitale læsioner (EGL) i 20+40+40+20-gruppen. EGL dækker over kønsvorter samt forstadier til cancer i vulva og vagina (VIN og vaginal intraepithelial neoplasi (VaIN)). Grad 2/3 for CIN, VIN og VaIN defineres som sværere dysplastiske læsioner. Herudover falder adenocarcinoma in situ (AIS) også ind i denne kategori.

 

Protokol 013 (FUTURE I) er et fase III-studie med 5.455 kvinder i alderen 16-23 år. Den aktive behandling var 20+40+40+20 mikrogram tetravalent HPV. De primære endepunkter var den kombinerede incidens af EGL, vulva- og vaginal cancer og den kombinerede incidens af CIN 1/2/3, AIS og cervikal cancer. Resultaterne stammer fra en interimanalyse foretaget efter 1,7 år (median). Studiet er stadig i gang, og man forventer at vurdere effekten igen efter 4 år.

 

Protokol 015 (FUTURE II) er et fase III-studie med 12.167 kvinder i alderen 16-23 (26) år. Den aktive behandling var 20+40+40+20 mikrogram tetravalent HPV. De primære endepunkter var den kombinerede incidens af CIN 2/3, AIS eller invasiv cervikal cancer i HPV naive (HPV negative) kvinder. Resultaterne stammer fra en interimanalyse foretaget efter 1,4 år (median). Studiet er stadig i gang, og man forventer at vurdere effekten igen efter 4 år.

 

I alle studierne blev kvinderne vaccineret uden først at blive screenet for HPV status. Alle kvinder blev vaccineret på dag 0 med enten aktiv vaccine eller placebo og fik herudover foretaget cervikal smearundersøgelse og undersøgelse for cervico-vaginal HPV hver 6. måned (protokol 005, 007 og 013) eller hver 12. måned (protokol 015).

 

Den kombinerede incidens af CIN 2/3 og AIS var præ-determineret som det primære surrogat-endepunkt for vaccinens beskyttende effekt mod cervikal cancer, mens VIN 2/3 og VaIN 2/3 var surrogatendepunkter for vaginal cancer og vulva cancer. Resultaterne fra protokol 005, 007, 013 og 015 blev derfor poolet og analyseret. Man analyserede effekten både i per-protokol populationen og ved modificeret intention to treat analyse.

 

Per protokol populationen (PPE) blev defineret som den gruppe, der:

  1. fik alle 3 vaccinationer inden for 1 år efter rekruttering
  2. ikke havde væsentlige afvigelser fra undersøgelsesprotokollen
  3. var naive (dvs. HPV negative) over for de(n) relevante HPV type(r) forud for første dosis og frem til 1 måned efter 3. dosis (måned 7).

Den modificerede intention to treat population (MITT) blev defineret som den gruppe, som:

  1. fik mindst en vaccinationsdosis
  2. kunne have hvilken som helst baseline HPV-status på dag 1
  3. hvor registrering af sygdomstilfælde blev påbegyndt 1 måned efter indgift af første dosis. 

Efter måned 7´s kontrolbesøg startede man effektmålingen. 73 % af forsøgspersonerne var HPV-naive på rekrutteringstidspunktet, mens 27 % var blevet eksponeret for minimum en type HPV.

 

Tabel 1 viser de opnåede resultater i PPE:

  Aktiv behandling Aktiv behandling Placebo Placebo Relativ risikoreduktion Absolut risikoreduktion
  n Antal tilfælde n Antal tilfælde (%) (95 % CI) (%) (95 %CI)
HPV relateret CIN 2/3 eller AIS  8487 0 8460 53 100,0 † (92,9 - 100,0)  0,63 (0,46-0,79)
HPV relateret CIN eller AIS  7858 4 7861 83 95,2 (87,2 - 98,7)  1,00 (0,77-1,23)
HPV relateret kønsvorter  7897  1 7899 91 98,9 (93,7 - 100,0)  1,14 (0,90-1,37)

† P <0.001

 

Tabellen viser, at Gardasils relative effekt er 100 % imod HPV relateret CIN 2/3 og AIS i PPE. Derudover ses 98,9 % effekt imod kønsvorter. Den absolutte risikoreduktion er 0,63 % henholdsvis 1,14 %.

 

Tabel 2 viser de opnåede resultater i MITT:

  Aktiv behandling  Aktiv behandling  Placebo Placebo Relativ risikoreduktion Absolut risikoreduktion
  n Antal tilfælde n Antal tilfælde (%) (95 % CI)  (%) (95 % CI)
HPV relateret CIN 2/3 eller AIS  9831 122 9896 201 39,0 (23,3 - 51,7)  0,79 (0,66-1,34)
HPV relateret kønsvorter  8954 58 8962 184 68,5 (57,5 – 77,0)  1,40 (1,06-1,74)
HPV relateret VIN 2/3 og VaIN 2/3  8954 8 8962 26 69,1 (29,8 - 87,9)  0,2 (0,07-0,33)
HPV relateret CIN 1/2/3 eller AIS  8814 170 8846 317 46,4 (35,2; 55,7)  1,65 (1,17-2,13)

 

MITT analysen viser, at de kvinder, der var HPV positive fra start, ikke blev beskyttet af vaccinen imod sygdom forårsaget af de HPV-typer, som de var inficeret med. Imidlertid så man, at kvinderne blev beskyttet imod de øvrige typer af HPV.


Desuden viste studierne, at 12 % af den kombinerede population havde en abnorm smearundersøgelse på dag 1, hvilket tyder på tilstedeværelse af CIN. Blandt de kvinder, der herudover også var HPV naive, fandt man høj effekt af Gardasil. I tilfælde af positiv test for HPV sås ingen effekt af Gardasil mht. udvikling af cervikal cancer.

 

Der er efter markedsføringen af Gardasil blevet publiceret data for 3 års follow-up for Protokol 013 og 015. Resultaterne ligner i grove træk resultaterne set ved interimanalyserne. Herudover foreligger der 5-års data på for protokol 007, hvor resultater fra 241 kvinder er blevet poolet med den oprindelige gruppe.

 

Tabel 3 viser de opnåede data for en mindre population i protokol 007.

 

  Aktiv behandling   Aktiv behandling   Placebo Placebo Relativ risikoreduktion   Absolut risikoreduktion
  n Antal tilfælde Antal tilfælde  (%) (95 % CI) (%) (95 % CI)
HPV relateret CIN  1/2/3 (PPE)  235 233 100 (<0,0 – 100) 0,013 (-0,0015 - 0,027)
HPV relateret kønsvorter (PPE) 235  233  100 (<0,0 – 100)  0,013 (-0,0015 - 0,027)
HPV relateret CIN 1/2/3 (MITT) 258  0 256 100 (30,8 - 100) 0,027 (0,0072 – 0,047)
HPV relateret kønsvorter (MITT) 265  0 261 4 100 (<0 - 100)  0,015 (0,00036-0,030)


        

Diskussion

Undersøgelserne, der ligger bag registreringen, viser, at risikoen for udvikling af cervikal dysplasi og sværere invasive genitale forandringer reduceres relativt med ca. 40 - 70 %, mens den absolutte risikoreduktion, på baggrund af den korte opfølgningsperiode samt lave sygdomsincidens i en ung population, er beskeden. Det vil sige, der skal vaccineres 60-120 personer, for at én undgår cervikal dysplasi, carcinoma in situ eller EGL i øvrigt over en periode på 2-4 år. Resultater fra 5-års follow-up viser ingen tilfælde af forandringer eller kønsvorter, men der er dog tale om en lille population, hvorfor disse resultater må fortolkes med forbehold.

 

Hvis 8000 kvinder vaccineres vil en reduktion i cervikal dysplasi og ekstern genitale forandringer på knap 150 i bedste fald kunne ses over en periode på 2-4 år, men vi ved ikke, hvor mange af disse, der ville have udviklet invasiv cancer. Hvis man i allerbedste fald antager at 70% af de ca. 400 nye årlige tilfælde af livmoderhalskræft kan forebygges med Gardasil - underforstået at alle HPV negative kvinder mellem 9-26 år blev vaccineret, og at vaccinen virker på 70% af de reelle livmoderhalskræfttilfælde - ville man altså kunne forhindre 280 dødsfald.

 

Resultaterne vedrørende risikoen for cervikal cancer foreligger indtil videre udelukkende på surrogatparametre og ikke på cancer og mortalitet. Herudover er der tale om fase II og III undersøgelser, hvor effekten har været undersøgt i en begrænset periode. Den langvarige effekt og langtidsbivirkningerne kendes derfor ikke.

 

Bivirkninger

De mest almindelige bivirkninger (>10 %) var:

  • Pyreksi
  • Erythema
  • Smerte
  • Hævelser.

Gardasil må ikke anvendes til personer, der kan være overfølsomme (allergiske) over for det aktive stof eller over for et eller flere af indholdsstofferne. Hvis en patient viser tegn på en allergisk reaktion efter dosering med Gardasil, må der ikke administreres yderligere doser af lægemidlet. Vaccinationen skal udskydes hos patienter, der har høj feber.

Se Lægemiddelstyrelsens nyhed om bivirkninger ved Gardasil (januar 2008).

Interaktioner

Ingen kendte. Det skal dog nævnes, at personer, der havde modtaget immunoglobuliner eller produkter afledt af blod i 6 måneder forud for den første vaccination, blev udelukket fra studierne.

Pris

Prisen for 0,5 mL er 1.155,65 kr., dvs. at den samlede pris for 3-dosisserien er 3466,95 kr.

 

Der ydes ikke generelt tilskud til Gardasil.

 

 

Kontaktperson på IRF

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

Referencer

  1. EMEA Assessment Raport for Gardasil  http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/gardasil/gardasil.htm.
  2. Villa LL, Costa RL et. al. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: a randomised double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncol. 2005;6:271-8.
  3. Villa LL, Costa RL et. al. High sustained efficacy of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus types 6/11/16/18 L1 virus-like particle vaccine through 5 years of follow-up. Br J Cancer. 2006;95:1459-66. 
  4. Garland SM, Hernandez-Avila M et. al. on behalf of  FUTURE I study group. Quadrivalent Vaccine against Human Papillomavirus to Prevent Anogenital Diseases. . NEJM 2007;356:1928-43
  5. Villa LL, Paulo S et. al. on behalf of FUTURE II Study Group. Quadrivalent Vaccine against Human Papillomavirus to Prevent High-Grade Cervical Lesions. NEJM 2007; 356:1915-27
  6. www.produktresume.dk
  7. www.medicinpriser.dk.

 

Institut for Rationel Farmakoterapi, 6. november 2006. Senest revideret 26. oktober 2007


 

Siden sidst opdateret: 11. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top