Du er her: IRF Anmeldelser Præparatanmeldelser Præparatanmeldelser arkiv Exelon (rivastigmin) depotplaster

Print

Exelon (rivastigmin) depotplaster


Denne side opdateres ikke længere da den er mere end ét år gammel


Konklusion

Exelon depotplaster er en ny formulering af acetylkolinesterase hæmmeren rivastigmin til behandling af Alzheimers sygdom. Plastret administreres en gang dagligt.

 

Et enkelt randomiseret dobbeltblindet dobbeltdummy studie viser, at 17,5 % af personerne, der anvendte plastret, nåede et prædefineret klinisk mål på ≥ 4 points forbedring på ADAS-Cog og ingen forværring på ADCS – CGIC skalaen. Det var hhv. 18,8 % og 10,3 % for personer, der brugte rivastigminkapsler eller placebo. Der var statisk signifikant forskel mellem effekten af plastret og placebo, men ikke mellem plastret og kapslerne.

 

Der var et statistisk signifikant mindre antal bivirkninger ved brug af plaster (51 %) end ved brug af kapsel (63 %). For placebogruppen var antallet af bivirkninger 46 %. De oplevede bivirkninger var primært gastrointestinale. Der er ikke udført studier, hvor rivastigmin depotplaster sammenlignes med andre acetylkolinesterase hæmmere eller NMDA antagonister. Rivastigmin kapsler er sammenlignet donepezil (Aricept). Stofferne har umiddelbart samme effekt, men bivirkningerne var færre hos personerne i donepezilgruppen.

 

Et randomiseret dobbeltblindet dobbeltdummy placebo – og aktivt kontrolleret studie (n = 1.059) beskriver de pårørendes præferencer i forhold til brug af plastret. Der var statistisk signifikant flere pårørende der fortrak plaster (70 %) i forhold til kapsel (30 %). Om dette fører til bedre compliance er ukendt

 

En daglig behandling med rivastigmin depotplaster, maksimal dosis 9,5 mg/24 timer, koster 40,86 kr., mens den for rivastigmin 6 mg kapsler er 40,56 kr. En daglig behandling med 10 mg donepezil (Aricept) eller 24 mg galantamin (Reminyl) koster hhv. 29,75 kr.og 38,64 kr.

 

IRF mener, at man kan starte ny behandling af demens med donepezil, (Aricept) såfremt kriterierne for medicinsk demens behandling er opfyldt. Argumentet er, at der ikke ses nogen umiddelbar forskel på effekten af donepezil og rivastigmin, og at Exelon depotplaster har en lidt højere pris. Patienter, der allerede er i behandling med rivastigmin kapsler og oplever god effekt, kan med fordel skifte til plastret, hvis der er uacceptable bivirkninger. Patienter, der ikke kan indtage oral administreret medicin, kan anvende rivastigmin depotplaster.

 

Exelon depotplaster blev markedsført 3. december 2007. Exelon depotplaster er en gruppe A udlevering. Der ydes ikke generelt tilskud.

Baggrund

I Danmark er ca. 80.000 personer demente, og af dem menes 60 % at lide af Alzheimers sygdom. Risikoen for at få Alzheimers sygdom øges med alderen, og personer i alderen 85 år eller derover har mellem 20-25 % risiko for at udvikle sygdommen. Dannelsen af senile plaques og neurofibriller i hjernen er karakteristisk for Alzheimers sygdom. Disse består hovedsagligt af det 42 aminosyre lange polypeptid, Aβ-amyloid (1). Neurofibrillerne ses ofte i de områder af hippocampus, der medierer hukommelse og evnen til at lære nyt. Desuden ses de i den basale for-hjerne, hvor densiteten af acetylkolin producerende neuroner er stor. Destruktionen af neuronerne i den basalt i frontallappen betyder nedsat afferent input af den cerebrale cortex fra de kolinerge neuroner.

 

Rigvastigmin hæmmer enzymerne acetyl - og butyrylkolinesterase, hvilket betyder, at neurotransmitteren acetylkolin ikke spaltes i neuronernes synapsekløfte og derfor har en længere postsynaptisk effekt. Rivastigmin anvendes til behandling af mild til moderat Alzheimers demens

 

Rivastigmin bliver hovedsagligt metaboliseret i leveren, og den inaktive metabolit udskilles gennem nyrerne. Der ses en sammenhæng mellem steady state koncentrationen af rivastigmin og patientens vægt. En patient, der vejer 35 kg, vil have en dobbelt så stor plasmakoncentration som en på 65 kg. En patient, der vejer 100 kg har en plasmakoncentration, der er halvt så stor. Ved optitrering af patienter med lav legemesvægt skal man være opmærksom på dette.

 

Depotplasteret administreres én gang daglig. Initialdosis er 4,6 mg/24 timer plaster. Efter 4 uger skiftes der til 9,5 mg/ timer plaster, hvis patienten tåler initialbehandlingen. Man kan skifte fra tablet til plasterbehandling. Tabletdosis på 3,0 og 6,0 mg kan skiftes til 4,6 mg/24 timer plaster, mens tabletdosis på 9,0 og 12,5 mg kan skiftes, hvis behandlingen af patienten er stabil, til 9,5 mg/24 timer plaster.

Effekt

Der lavet et enkelt dobbeltblindet dobbeltdummy randomiseret placebo - og aktivt kontrolleret studie (n = 1195) løbende over 24 uger (2), som beskriver effekten af rivastigminplastret i forhold til rivastigmin kapsler og placebo. 9,5 mg/24 timer plaster blev sammenlignet med et 12 mg/dag tablet dosisregime. De deltagende patienter, som ikke var inkluderet i placebogruppen, startede med en initial dosis på enten 4,6 mg/24 timer eller 3 mg dagligt. En titreringsperiode på 16 uger efterfulgte, hvor patienterne kom op på hhv. 9,5 mg/24 timer eller en daglig dosis på 12 mg.

 

De primære effektmål blev målt på hhv. ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale Cognitive) og ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Corporate Study - Clinicians’ Global Impression of Change) skalaerne: ADAS-Cog skalaen måler den enkelte personens kognitive funktion ved hjælp af 11 deltests. Skalaen rangere fra 0-70 point, og kognitivt normalt fungerende personer vil score mellem 0 og 10 point. ADCS-CGIC skalaen beskriver en klinisk relevant forandring hos patienten i et mere generelt lys. Det vil sige, at udover kognitive funktioner vurderer ADCS-CGIC skalaen også patientens adfærd.

 

For at opnå en klinisk relevant behandling skulle patienterne nå et prædefineret mål på ≥ 4 point forbedring på ADAS-Cog og ingen forværring på ADCS – CGIC skalaen. Af patienter, der brugte depotplastret, nåede 17,5 % (44/251) det definerede kliniske mål, mens det var hhv. 18,8 % (48/256) og 10,3 % (29/281) for patienterne der brugte rivastigmin kapsler eller placebo. Antallet af patienter, der nåede ≥ 4 point var statistisk signifikant (p< 0,05) forskellig for både plaster - og kapselgrupperne, set i forhold til placebogruppen.

 

Tabellen beskriver ændringen på de relevante skaler ved forsøgsstart og efter 24 ugers behandling.

 

 

 

Formulering 

ADAS-Cog baseline (SD) 

ADAS-Cog ændring 

 

Ændringen i forhold til placebo hh. aktiv behandling (p-værdi) 

 ændringen

ADCS-CGIC ændring  

Ændringen i forhold til placebo hh. aktiv behandling (p-værdi) 

 ændringen

9,5 mg/24 timer plaster  

27,0 (10,3)

- 0,6 (6,4) 

0,005 

3,9 (1,2) 

0,01

12 mg kapsler  

27,9 (9,4)

- 0,6 (6,2) 

 <0,001

3,9 (1,2) 

0,04

Placebo    

28,6 (9,9)

1,0 (6,8)

 -

4,2 (1,3)

-

 

 

Studiet viser en statistisk signifikant forskel mellem plaster og placebogruppen, men ikke mellem plaster og kapselgruppen. Dette indikerer, at kapsel - og plaster - formuleringen af rivastigmin er ligeværdige mht. effekt, og begge er bedre end placebo. Et farmakokinetisk studie (3) viser, at der ikke er nogen væsentlig forskel i den mængde rivastigmin, kroppen bliver udsat for ved brug af de to formuleringer af lægemidlet. 

Der er ikke udført studier med depotplastret set i forhold til andre acetylkolinesterase - hæmmere. Der er ikke udført studier, på over 6 måneder, der måler effekten af rivastigminplastret.

 

 

Et enkelt dobbeltblindet randomiseret placebokontrolleret multicenter studie på 2 års varighed (n = 994) har sammenlignet effekten og bivirkningsprofilerne for donepezil og rivastigmin, begge på tabletform (4). 

 

Donepezil gennemsnit (spredning) vs. Rivastigmin gennemsnit (spredning)

 

 

Kognetive funktioner (SIB): -9,90 (24,17) vs. -9,30 (23,87) 

 

Globale funktioner (GDS): 0,69 (0,90) vs. 0,58 (0,90)

 

Daglig aktivitets niveau (ADCS-ADL): -14,87 (19,62) vs. -12,79 (19,18)

 

Adfærdsforstyrrelser (NPI-10): 2,94 (17,60) vs. 2,40 (17,40)

 

 

Umiddelbart har stofferne samme effekt på de målte effektparametre.

 

Bivirkninger

Bivirkningsprofilen for rivastigmin plastret blev i studiet sammenlignet med profilen for kapselformuleringen.

Tabellen beskriver hyppigst oplevede bivirkninger ved brug af de to rivastigmin - formuleringer og placebo.

 

Bivirkninger  

 

Rivastigmin plaster 9,4 mg/24 timer n = (291)

Rivastigmin kapsler 12 mg dagligt n = (294)  

 Placebo  n =(302)

Registrerede bivirkninger  

147 (51 %)

186 (63 %) 

139 (46 %)

Kvalme  

21 (7 %)

68 (23 %)***

 15 (5 %)

Opkast   

18 (6 %)

50 (17 %)***

10 (3 %)

Diarre 

18 (6 %) 

16 (5 %) 

10 (3 %)

Vægt tab  

8 (3 %)

16 (5 %)** 

4 (1 %)

Svimmelhed 

7 (2 %) 

22 (8 %)** 

7 (2 %)

Tab af appetit  

2 (1 %)

12 (4 %)* 

3 (1 %)

Hovedpine 

10 (3 %) 

18 (6 %)** 

5 (2 %)

Asteni

 5 (2 %) 

17 (6 %)*** 

3 (1 %)

 

* p < 0,05 vs. placebo ** p< 0,01 vs. Placebo *** p< 0,001 vs. Placebo

 

Af patienterne, der brugte depotplastret, fik 7 % pruritus og 8 % erythem. I placebogruppen var det hhv. 3 % og 4 %.

11 % af patienterne i plastergruppen afbrød studieforløbet på grund af bivirkninger. 2 % afbrød studieforløbet på grund af hud relaterede bivirkninger.

 

Som det ses af tabellen er der statistisk signifikant flere bivirkning ved anvendelse af rivastigmin - kapsler set i forhold til placebo. Der er ikke nogen umiddelbar forskel på bivirkningsprofilen for placebo og depotplaster. Dette skyldes formentlig en mindre maksimal plasmakoncentration, og der går længere tid, inden man opnår den maksimale plasmakoncentration ved brug af plastret end for kapslen (5). Bivirkninger ved anvendelse af acetylkolinesteraser - hæmmere, forekommer hyppigst i titreringsperioden. 

 

Donepizil vs. rivastigmin studiet fandt en statistisk signifikant forskel på antallet af patienter der oplevede bivirkninger. Antallet af patienter, som oplevede bivirkninger, var for donepizil 36,47 % (182/499) og 47,27 % (234/495) for rivastigmin. Bivirkningerne var hovedsagligt af gastrointestinal karakter og var hyppigst i titreringsfasen.  

 

Pris

 

Exelon depotplaster klassificeres som udlevering A, og der ydes på nuværende tidspunkt ikke generelt tilskud til depotplastret.

Tabellen beskriver prisen for en daglig behandling med acethylkolinesterase hæmmere. Prisen er angivet for præparater, der anvendes til patienter, titreret til maksimal dosis og er i stabil behandling. De anførte præparat er de billigste på markedet d. 10-12-07.

 

 

Præparat   Lægemiddel   Antal enheder i pakning   Styrke  Pris for daglig behandling
Exelon depotplaster (Novartis) 

Rivastigmin

30 plastre 

 9,5 mg/24 timer 

40,86 kr.

Exelon depotplastre (Novartis) 

Rivastigmin 

60 plastre 

9,5 mg/24 timer 

40,38 kr.

Aricept (Orifarm) 

Donepezil

28 tabletter 

 10 mg 

28,49 kr.

Aricept (Singa Pharma)  

Donepezil

98 tabletter 

10 mg 

29,75 kr.

Exelon (Novartis)  

Rivastigmin

112 kapsler 

6 mg 

40,56 kr.

Reminy  (Janssen-Cilag)  

Galantamin 

28 depotkapsler

16 mg 

38,57 kr.

Reminyl (Janssen-Cilag) 

 Galantamin 

28 depotkapsler

24 mg 

38,64 kr.

 

 

Du kan læse mere på www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Exelon/H-169-PI-da.pdf

 

 

Kontaktperson på IRF

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

 

Referencer

  1. Munoz DG. Causes of alzheimer`s disease. Can Med Ass J 2000: 162: 65-73.
  2. Winblad B et al. A six-month double-blind, randomized, placebo-controlled study of a transdermal patch in Alzheimer´s disease – rivastigmine patch versus capsule. Int J Geriatr Psych 2007: 22:456-67.
  3. Mercier F et al. Rivastigmine exposure provided by a transdermal patch versus capsules. Curr Med Res Opin 2007.
  4. Bullock R et al. Rivastigmine and donepezil treatment in moderate to moderately-severe Alzheimer's disease over a 2-year period. Curr Med Res Opin. 2005: 21:1317-27.
  5. Lefévre G et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the novel daily rivastigmine transdermal patch compared with twice-daily capsules in Alzheimker`s disease patients. Clin Pharm Therp 2007. doi:10.1038/sj.clpt.6100242    

 

Siden sidst opdateret: 11. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top