Du er her: IRF Anmeldelser Præparatanmeldelser Præparatanmeldelser arkiv Duaklir Genuair® (aclidinium/formoterol)

Print

Duaklir Genuair® (aclidinium/formoterol)


Denne anmeldelse opdateres ikke længere, da den er mere end ét år gammel


Stadig ingen væsentlig forbedring af KOL behandlingen

 

Institut for Rationel Farmakoterapi, 18. marts 2015.

 

Konklusion

Duaklir Genuair (aclidinium /formoterol) kombinerer en langtidsvirkende muskarinreceptorantagonist (LAMA) med en langtidsvirkende beta2-agonist (LABA), og er indiceret til bronkodilaterende vedligeholdelsesbehandling til lindring af symptomer hos voksne patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom.

 

Sammenlignet med placebo giver kombinationen en klinisk relevant forbedring af lungefunktion og dyspnø, mens effekt på livskvalitet ikke er entydigt vist. Det er ikke muligt at vurdere, om præparatet er en relevant intensiveringsmulighed, når LABA eller LAMA alene i højest mulige doser findes klinisk utilstrækkeligt. Kombinationen er kun sammenlignet med enkeltkomponenterne, og der er ikke vist additiv gevinst på lungefunktion, dyspnø eller livskvalitet sammenlignet med formoterol.  Kombinationen nedsætter ikke væsentligt hyppigheden af moderate og svære eksacerbationer sammenlignet med placebo. 

 

Duaklir Genuair har typiske antikolinerge og beta-adrenerge bivirkninger. De hyppigste bivirkninger var nasopharyngitis og hovedpine. KOL eksacerbationer blev observeret hyppigere i placebogruppen, og eksacerbationer førte generelt til frafald af behandlingen hos <2,5 % af patienterne uanset behandlingsgruppe.

 

Når kombinationsbehandling er indiceret hos voksne patienter med KOL, er det IRF’s samlede vurdering, at Duaklir Genuair ikke har væsentlige terapeutiske fordele , og at der findes billigere alternativer afhængigt af sygdommens sværhedsgrad og doseringsbehov. IRF vurderer, at der er tale om klasseeffekter indenfor LAMA og LABA grupperne, hvorfor patienter med KOL altid bør behandles med de billigste lægemiddelanaloger i det billigste inhalatorsystem.

 

Duaklir Genuair blev markedsført 2. marts 2015, og der ydes på nuværende tidspunkt generelt tilskud. 

 

 

Baggrund

Duaklir Genuair er det tredje godkendte lægemiddel i gruppen som kombinerer en langtidsvirkende muskarinreceptorantagonist (LAMA) og en langtidsvirkende beta2-agonist (LABA) i samme inhalationsdevice. Andre lignende præparater er Ultibro Breezehaler og Anoro Ellipta, som IRF ikke mener har væsentlige fordele i behandlingen af KOL sammenlignet med LABA eller LAMA alene i højest mulige doser (1). 

 

Den primære behandling ved KOL er rygestop. Lungerehabilitering vil også være relevant hos et flertal af patienterne (2-4). Medicinsk behandling er symptomatisk. Det er veldokumenteret, at LABA bør anbefales som vedligeholdelsesbehandling ved moderat til svær KOL (2-4). Det er vigtigt at være opmærksom på, at de færreste patienter med KOL vil blive symptomfri trods maksimal behandling med inhalatorer. Ved start på et nyt lægemiddel bør man sammen med patienten afstemme forventninger og lægge en plan for hvilken grad af symptomlindring, der kan være relevant. Ved valg af bronkodilaterende og øvrig inhalations-behandling bør patientpræference og fortrolighed med inhalationsdevice vægtes højt, ligesom der bør tilstræbes en fornuftig balance mellem effekt og pris.  Hvis dette mål ikke nås, må behandlingen seponeres. I modsat fald kan patienten ende i uhensigtsmæssig polyfarmaci (2-4). 

 

Den godkendte indikationen for Duakliar Genuair er (5):

 

Vedligeholdelsesbehandling til lindring af symptomer hos voksne patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL).

 

Den anbefalede dosis er én inhalation to gange dagligt (5).  

 

Kombinationsbehandling i samme inhalationsdevice kan potentielt forbedre patientens adhærens. Dette er imidlertid ikke systematisk undersøgt for Duaklir Genuair, og der forelægger således ikke solid dokumentation for at tillægge dette væsentlig værdi.

 

Det er IRF’s generelle anbefaling, at patienter med KOL som udgangspunkt bør behandles med det billigste inhalatorsystem, da der ikke er forskel på effekten af samme middel i forskellige inhalatorer eller brug af flere lægemidler i enkeltstof versus kombinationsinhalator (6). 

 

  

Effekt

Effekten af Duaklir Genuair er ved ansøgningen om markedsføringstilladelse undersøgt blandt 3.421 randomiserede patienter med moderat og svær KOL i to 24 ugers fase III studier (henholdsvis ACLIFORM og AUGMENT studierne). Relevante endepunkter er lungefunktion, dyspnø, livskvalitet samt eksacerbationshyppighed (7-9). Kombinationen er vurderet i forhold til aclidinium, formoterol samt placebo. 3.394 patienter er inkluderet i analyserne, heraf har 720 patienter modtaget Duaklir Genuair (7-9). 

 

Det primære effektmål var forbedring i lungefunktion målt som gennemsnitlig ændring i FEV1 fra behandlingsstart til uge 24 enten 1 time post dosis eller som dalværdi (7-9). Dyspnø, livskvalitet og eksacerbationshyppighed er medtaget som sekundære effektmål vurderet ud fra henholdsvis Transistion Dyspnoea Index (TDI), St George Respiartory Questionnaire (SGRQ), samt eksacerbationsraten for moderat til svære eksacerbationer, som krævede behandling med antibiotika eller kortikosteroider, eller resulterede i hospitalsindlæggelser (7-9). 

 

Følgende tærskelværdier anvendes ved vurderingen af klinisk relevans: lungefunktionen (∆FEV1 > 100 mL), patientrapporteret dyspnø (∆TDI ≥ 1 enhed) samt livskvalitet (∆SGRQ ≥ 4 enheder).

 

LABA/LAMA kombinationer vil være relevant intensivering af behandlingen, når LABA eller LAMA alene i højest mulige doser findes klinisk utilstrækkeligt (4). Der er imidlertid alene udført sammenlignende studier med Duaklir Genuair mod enkeltkomponenterne aclidinium og formoterol og ikke andre relevante alternativer. Dette begrænser vurderingen af den kliniske gevinst af kombinationen som intensiveringsmulighed. 

 

Graden af KOL eksacerbationer blev vurderet ud fra to metoder: HealthCare Resource Utilisation (HCRU) og Exacerbations og Chronic Obstructive Pulmonary Disease Tool - Respiratory Score (EXACT-RS). HCRU er investigator vurderet, hvor en eksacerbation defineres som en forværring af KOL symptomer gennem mere end 2 sammenhængende dage, som kræver en ændring i KOL behandlingen. EXACT er en 14 punkts dagbog, som patienten udfylder hver aften. En eksacerbation defineres som en øgning i EXACT score på ≥9 point over ≥3 dage eller ≥12 point over ≥2 dage. 

 

    

Tabel 1: Forbedring på diverse endepunkter målt efter 24 ugers behandling (7-9)

 

Komparator

 

Meta-analyse fra EPAR1 (reference 7)

 

Placebo

(CI 95 %)

ACLM 400 µg x 2

(CI 95 %)

 FORM 12 µg x 2

(CI 95 %)

ACLM/FORM 400 µg/12 µg x 2

 

FEV1 1 h post dosis

FEV1 dalværdi

 

 

Transistion Dyspnoea Index

 

St George Resp. Questionnaire

 

Rate Ratio (eksacerbationer)

 

 

293 (265 ; 321)*

138 (111 ; 165)*

 

 

1,43 (1,03 ; 1,83)*

 

-2,71 (- ; -)a

 

0,71 (0,51 ; 0,98)*

0,78 (0,65 ; 0,94)*

 

 

 

118 (93 ; 143)*

-

 

 

0,44 (0,08 ; 0,79)

 

-0,79 (-2,20 ; 0,62)

 

 

-

68 (44 ; 92)*

 

 

0,47 (0,12 ; 0,83)*

 

-1,71 (-3,16 ; -0,30)

ACLM 400 µg x 2

 

FEV1 1 h post dosis

FEV1 dalværdi

 

 

Transistion Dyspnoea Index

 

St George Resp. Questionnaire

 

Rate Ratio (eksacerbationer)

 

 

175 (147 ; 203)*

110 (83 ; 137)*

 

 

1,00 (0,59 ; 1,40)*

 

-1,92 (- ; -)a

 

0,84 (0,61 ; 1,14)

0,96 (0,80 ; 1,16)

 

 

 

 

FORM 12 µg x 2

 

FEV1 1 h post dosis

FEV1 dalværdi

 

 

Transistion Dyspnoea Index

 

St George Resp. Questionnaire

 

Rate Ratio (eksacerbationer)

 

 

178 (150 ; 206)*

70 (43 ; 97)*

 

 

0,96 (0,56 ; 1,36)*

 

-1,00 (- ; -)a

 

0,86 (0,63 ; 1,18)

0,87 (0,72 ; 1,05)

 

 

 

ACLM: Aclidinium, FORM: Formoterol, * Statistisk signifikant p < 0,05. a: Konfidensinterval ikke oplyst. 1 EPAR = European Public Assessment Report – vurderingsrapport fra det Europæiske Lægemiddelagentur

 

 

Andelen af patienter som frafaldt behandlingen var omkring 18 % i alle behandlingsgrupper. Effekten på lungefunktion var generelt afhængig af målemetode, idet FEV1 målinger foretaget 1 time post dosis generelt gav en mindre forbedring i lungefunktion end tilsvarende FEV1 dalværdier. 

 

Effekt vs. placebo

Sammenlignet med placebo gav kombinationen samt enkeltkomponenterne en klinisk relevant forbedring af lungefunktionen og dyspnø.  Da der i ACLIFORM studiet (8) blev observeret et placeborespons på livkvalitet større end enkeltkomponenterne, findes der ved metaanalysen samlet set ikke klinisk relevant gennemsnitlig effekt på SGRQ. Opdeles analysen fandt man i ACLIFORM studiet en gennemsnitlig forbedring i SGRQ score på -0,65 (-3,08 ; 1,78) og i AUGMENT studiet en forbedring på -4,35 (-6,46 ; -2,24) (8-9). Mulige forklaringer på denne forskel i effekt kan findes i forskelle i randomiseringsproceduren, samt geografiske forskelle i studiepopulationerne. Forbedring af livskvalitet overfor placebo vurderes ikke at være entydigt vist. 

 

Sammenlignet med placebo gav kombinationen signifikant færre eksacerbationer pr. patient/år, men den observerede hyppighed af eksacerbationer var afhængig af målemetode. De estimerede Rate Ratioer er således baseret på, at HCRU metoden fandt 0,29 vs. 0,42 eksacerbationer pr. patient/år, mens EXACT metoden fandt 1,18 vs. 1,51 pr. patient/år.  Trods statistisk signifikans vurderes en forskel i hyppighed fra placebo på henholdsvis 0,13 og 0,33 eksacerbationer pr. patient/år at være af begrænset klinisk betydning for patienten.

 

Effekt vs. aktiv komparator

Den gennemsnitlige additive forbedring i lungefunktion blev alene fundet klinisk relevant overfor aclidinium, men ikke formoterol. Responderanalyser viste ikke signifikant forskel i responsrater mellem kombinationen og formoterol, og den kliniske gevinst ved skift fra formoterol er således ikke entydigt vist.

 

Tabel 2: Responderanalyse på lungefunktion - Duaklir Genuair vs. formoterol (7-9)

Endepunkt

Forbedring efter 24 uger

Responsrate

ACLM/FORM

Responsrate

FORM

∆ Responsrate

NNT (24 uger)

TDI

0,47

61,9 %

57,0 %

4,9 %β

20

SGRQ

-1,71

56,6 %

52,2 %

4,4 %β

23

* Statistisk signifikant p < 0,05. β Statistisk test baseret på analyse af Odds Ratioer. Forbedringer i TDI ≥ 1 enhed og SGRQ ≥ 4 anses for klinisk relevant.

 

To langtidsstudier af 52 ugers varighed viste vedvarende effekt, men viste fortsat ikke en entydig gevinst ved Duaklir overfor formoterol eller væsentlig klinisk effekt på hyppigeden af eksacerbationer (7).

 

To gangs doseringen kan have betydning for patientens natlige og tidlige morgen symptomer, som følge af forlænget virkningsvarighed. For både daglige og natlige symptomer er der for kombinationen fundet en statistisk signifikant forskel i forekomsten af KOL symptomer ift. placebo (svarende til ~8-14 % placebokorrigeret forbedring), mens der ikke er fundet statistisk forskel for monokomponenterne. Om den fundne forskel er klinisk relevant er uvist, da der ikke findes en valideret tærskelværdi for den anvendte målemetode (EXACT-RS).

 

 

Bivirkninger

Da kombinationen indeholder velkendte lægemidler, anses bivirkningsprofilen for Duaklir Genuair som velbeskrevet. Sikkerhedsprofilen er generelt karakteriseret ved typiske antikolinerge (fx mundtørhed) og beta-adrenerge (fx hoste, hovedpine) symptomer relateret til de individuelle komponenter i kombinationen.

 

I gennemsnit er 720 patienter blevet eksponeret for aclidinium/formeterol 340/12 μg i 200 dage (spændvidde 1-383 dage), hvoraf 360 (50 %) patienter er blevet eksponeret i et år. Hyppigheden af mindst en type bivirkning var 62 % (placebo) vs. 62 % (aclidinium/formoterol) for placebostudierne (7-9).

 

I de to 24 ugers studier var typen af de hyppigste bivirkninger den samme, men der var forskel i den observerede hyppighed mellem studierne. De hyppigste bivirkninger vs. placebo, hvor incidensen var ≥2 % var: eksacerbationer (17,1 % vs. 20,7 %), nasopharyngitis (4,8-7,8 % vs. 3,6-7,2 %) og hovedpine (4,8-7,5 % vs. 3,3-8,2 %). Hyppigheden af eksacerbationer som krævede indlæggelse var 4,0 % vs. 4,6 %, mens ekscabationer førte til frafald af behandlingen hos <2,5 % uanset behandlingsgruppe (7-9).

 

Begge komponenter har kendte virkninger på det kardiovaskulære system, og skal derfor anvendes med forsigtighed hos patienter med tidligere diagnosticeret hjertesygdom herunder ustabil angina, arytmi, samt hjertesvigt.

 

Se desuden produktresumeet for Duaklir Genuair (5).

 

 

Interaktioner

Samtidig brug af beta-blokkere kan svække eller modvirke virkningen af beta-agonister. 

 

Samtidig hypokaliæmisk behandling med methylxanthin-derivater, steroider eller ikke-kaliumbesparende diuretika kan potensere muligheden for hypokaliæmisk virkning af beta2-adrenerge agonister, og skal derfor anvendes med forsigtighed

  

 

Pris 

Tabel 3: Mindstepris pr. dagsdosis for behandling med Duaklir Genuair sammenlignet relevante alternativer

Lægemiddel

Produkt

Foreslået dagsdosis1

Mindstepris pr. dagsdosis

Kombinationer

 

 

 

Aclidinium/formoterol

Duaklir Genuair

340+12 μg x 2

 

16,72 kr.

Umeclidinium/vilanterol

Anoro Ellipta

 

55+22 μg x 1

16,55 kr.

Glycopyrronium/indacaterol

Ultibro Breezhaler

 

85+43 μg x 1

20,24 kr.

Aclidinium/formoterol

Eklira Genuair +

Fomoterol ”Medical Valley”

322 μg x 2 + 12 μg x 2

13,02 + 1,90 kr.

Glycopyrronium/formoterol

Seebri Breezhaler +

Fomoterol ”Medical Valley”

44 μg x 1 + 12 μg x 2

12,63 + 1,90 kr.

Tiotropium/formoterol

Spiriva Handihaler +

Fomoterol ”Medical Valley”

18 μg x 1 + 12 μg x 2

13,33 + 1,90 kr.

 

 

 

 

LABA alene

 

 

 

Formoterol

Fomoterol ”Medical Valley”

12 μg x 2

1,90 kr.

Formoterol

Formoterol Easyhaler

12 μg x 2

6,06 kr

Indacaterol

Onbrez Breezhaler

150 μg x 1

6,93 kr.

Salmeterol

Serevent Diskos

50 μg x 2

10,86 kr.

Olodaterol

Striverdi Respimat

2,5 μg x 2

11,41 kr.

 

 

 

 

LAMA alene

 

 

 

Tiotropium

Spiriva Handihaler

18 μg x 1

13,33 kr.

Tiotropium

Spiriva Respimat

2,5 μg x 2

15,13 kr.

Glycopyrronium

Seebri Breezhaler

44 μg x 1

12,63 kr.

Aclidinium

Eklira Genuair

322 μg x 2

13,02 kr.

Priser pr. 16. marts - 29. marts 2015. Priserne kan skifte hver 14. dag. Aktuelle priser fremgår af www.medicinpriser.dk.

 

1Jf. desuden IRF’s månedsblad Rationel Farmakoterapi nr 9, november 2014.

 

Produktresumé

Produktresuméet for Duaklir Genuair kan findes her.

 

EPAR

European Public Assessment Report fra det Europæiske Lægemiddelagentur kan findes her.

 

Kontakt

Ved spørgsmål eller kommentarer til anmeldelsen, kan IRF kontaktes på: irf@sst.dk.

 

 

Referencer

  1. Præparatanmeldelser Ultibro Breezhaler og Anoro. IRF. 2014 og 2015. www.irf.dk
  2. Danske KOL-Guidelines. Dansk Lungemedicinsk Selskab. http://www.lungemedicin.dk/fagligt/101-dansk-kol-retningslinje-2012/file.html
  3. National Institute for Clinical Excellence (NICE): Chronic obstructive pulmonary disease (COPD): management of chronic obstructive pulmonary disease in primary and secondary care. 2010. http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/13029/49399/49399.pdf
  4. Rationel Farmakoterapi, nr. 9, november 2014. IRF. http://www.irf.dk/download/rationefarm9_2014.pdf
  5. Produktresume for Duaklir Genuair, European Medicines Agency, 2015. (http://www.ema.europa.eu/docs/da_DK/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003745/WC500178413.pdf)
  6. Godt nyt for patienter med obstruktive lungelidelser, IRF, 2013. http://www.irf.dk/dk/aendrede_retningslinjer/godt_nyt_til_patienter_med_obstruktive_lungelidelser.htm
  7. European Public Assessment Report (EPAR), Duaklir Genuair, European Medicines Agency, 2014. (http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/003745/WC500178415.pdf)
  8. Singh D, Jones PW, Bateman ED et al. Efficacy and safety of aclidinium bromide/formoterol fumarate fixed-dose combinations compared with individual components and placebo in patients with COPD (ACLIFORM-COPD): a multicentre, randomised study. BMC Pulm Med. 2014 Nov 18;14:178. doi: 10.1186/1471-2466-14-178.
  9. D’Urzo1 AD, Rennard SI, Kerwin EM et al. Efficacy and safety of fixed-dose combinations of aclidinium bromide/formoterol fumarate: the 24-week, randomized, placebo-controlled AUGMENT COPD study. Respiratory Research 2014, 15:123

 

 

 

 

 


Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 6. juni 2016 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top