Du er her: IRF Anmeldelser Præparatanmeldelser Præparatanmeldelser arkiv Dronedarone (Multaq)

Print

Dronedarone (Multaq)


Denne anmeldelse opdateres ikke længere, da den er mere end ét år gammel


Konklusion

 

Dronedaron er et nyt klasse III antiarytmikum, strukturelt og elektrofysiologisk beslægtet med amiodaron. Er indiceret til patienter med ikke permanent atrieflimren med henblik på at forebygge tilbagefald eller at nedsætte ventrikelaktionen (frekvensregulerende effekt).
Der er dokumenteret en reduceret risiko for recidiv af atrieflimren efter såvel spontan som DC-konvertering sammenlignet med placebo, en reduceret risiko for hospitalsindlæggelse over en godt 20 måneders periode pga. kardiovaskulær hændelse efter konvertering samt en lille reduceret risiko for kardiovaskulær død sammenlignet med placebo. Desuden er påvist en bedre frekvensregulering i såvel hvile som under anstrengelse af dronedaron sammenlignet med placebo.
Der findes et direkte sammenlignende studie med amiodaron og en indirekte sammenligning, der samstemmende viser en bedre effekt af amiodaron på risikoen for recidiv af atrieflimren, men med færre bivirkninger af dronedaron. Dronedaron synes ikke at have samme risiko som amiodaron for lunge-, thyreoidea- og neurologiske sygdomme.
På grund af en lille risiko for proarytmisk effekt, visse kardiologiske kontraindikationer og risiko for interaktioner gives omfattende anvisninger for anvendelsen i form af et risikostyringsprogram (http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/multaq/H-1043-Annex-da.pdf).
Behandlingen må tilrådes startet i kardiologisk regi og må forventes først og fremmest at omfatte patienter, hvor anden forebyggende antiarytmisk eller frekvensregulerende behandling ikke har vist sig virksom eller ikke tåles.
Prisen er væsentlig højere end for amiodaron.


Meddelelse om begrænset brug af Multaq fra det Europæiske Medicinagentur (EMA) tilføjet 22. september 2011

Baggrund

Dronedaron er et nyt klasse III antiarytmikum, beslægtet med amiodaron, registreret på indikationen voksne, klinisk stabile patienter med nuværende eller tidligere ikke-permanent atrieflimren (AF) for at forebygge tilbagefald af AF eller at nedsætte ventrikelaktionen.
Hos patienter med hurtig atrieflimren, specielt med samtidig hjerteinsufficiens og postoperativt, hvor frekvensregulering er ønskelig er amiodaron en mulighed. Ved recidiverende atrieflimren og med henblik på opretholdelse af sinusrytme efter DC-konvertering kan amiodaron anvendes og rekommanderes specielt ved hjerteinsufficiens og hypertrofisk venstre ventrikel. Imidlertid har amiodaron en del bivirkninger, der medfører at varetagelsen af behandlingen altid foregår i kardiologisk regi.
Dronedaron er beslægtet med amiodaron, virker hovedsageligt ved en hæmning af kaliumkanalerne og dermed forlængelse af aktionspotentialet. Det har desuden klasse I og IV egenskaber samt anti-adrenerge egenskaber, men det er ikke helt klarlagt hvilke af disse egenskaber, der har betydning for den kliniske effekt.
Dronedaron gives peroralt normalt i en dosis på 400 mg 2 gange dagligt, absorberes med en biotilgængelighed meget afhængig af samtidig fødeindtagelse, levermetaboliseres via P450 (CYP) 3A systemet i første omgang til en metabolit, der har en aktivitet på 10-30% af det oprindelige stof. Metaboliseres bifasisk med en terminal halveringstid på 13-19 timer.

Effekt

Der foreligger flere randomiserede dobbeltblindede placebokontrollerede studier, hvor effekten af dronedaron er dokumenteret:
I et dosis-effekt studie er dronedaron i doserne 800-1600 mg dagligt undersøgt hos patienter med persisterende atrieflimren, hvor der er planlagt DC-konvertering (1). Patienterne var 62-65 år havde ud over atrieflimren for en dels vedkommende hypertension, iskæmisk hjertesygdom, klapsygdom eller hjerteinsufficiens. De patienter, der ikke var konverteret til sinusrytme på 5-7 dages dronedaronbehandling blev DC-konverteret. Både de medicinsk og elektrisk konverterede blev behandlet med dronedarone eller placebo i 6 måneder efter. Primære effektmål var tiden til det første recidiv af atrieflimren. Den optimale dosis fandtes at være 800 mg (400 x 2) dagligt, der medførte en tid til første recidiv på 60 dage mod 5 dage på placebo (risiko ratio (rr) 0,55, 95% konfidensinterval (CI) 0,28-0,72, p=0,001). Doser på 1200 og 1600 mg dagligt fandtes ikke bedre. Efter 6 måneder var 35% af dronedaronbehandlede (800 mg dagligt) stadig i sinusrytme mod 10% af de placebobehandlede.
Dronedaron 800 mg dagligt er undersøgt i et stort multicenter placebo-kontrolleret studie omfattende 4628 patienter hovedsageligt over 70-75 år med for størstedelens vedkommende hypertension, iskæmisk hjertesygdom, klapsygdom eller hjerteinsufficiens og som yderligere havde paroxystisk eller persisterende atrieflimren/-flagren (2). De kunne indgå, hvis de havde  sinusrytme efter spontan, farmakologisk eller elektrisk konvertering samt hvis de stadig havde atrieflimren og kunne DC-konverteres efter AK-behandling. Hvis de aktuelt havde atrieflimren/-flagren skulle planen være konvertering under AK-behandling. Primært effektmål var en kombination af første hospitalsindlæggelse på grund af kardiovaskulær hændelse eller død af enhver årsag. I en intention to treat analyse fandtes efter mediant 21 måneders opfølgning en hændelse på det primære endepunkt blandt 31,9% af de dronedaronbehandlede og blandt 39,4% af de placebobehandlede (rr = 0,76, CI = 0,69-0,84, p<0,001) svarende til en absolut risikoreduktion på 7,5% (NNT = 13, CI = 10-21). Forskellen havde baggrund i indlæggelsesfrekvensen, mens der ikke var forskel i død af enhver årsag. Sekundære endepunkter var komponenterne i det samme primære endepunkt samt død af kardiovaskulær årsag. Der fandtes en lille reduktion i død af kardiovaskulære årsager: 2,7% i gruppen af dronedaronbehandlede mod 3,9% af placebobehandlede (RR=0,71, CI 0,51-0,98, p=0,03) Absolut risikoreduktion 1,2% (NNT=83, CI=45-586).
I 2 identiske placebokontrollerede studier af 12 måneders varighed er vist at dronedaron er bedre til at opretholde sinusrytme hos patienter med erkendt ikke-permanent atrieflimren om end forskellen er lille (53 dage til recidiv mod 116 dage under placebo henholdsvis dronedaronbehandling, p<0,001) (3).
I et 6 måneders placebokontrolleret studie fandtes dronedaron sammenlignet med placebo bedre at kunne frekvensregulere patienter med permanent atrieflimren såvel i hvile som under anstrengelse (4). Dronedaron reducerede hjertefrekvensen med 11 slag/minut (fra 88) i hvile og med 25 slag pr minut (fra 154) under maksimal anstrengelse, mens placebo ikke ændrede den.
I en metaanalyse af disse studier findes for dronedaron en signifikant reduktion i tiden til første hospitalsindlæggelse af kardiovaskulær årsag og død samt en signifikant reduktion i kardiovaskulær død og ”pludselig” død (5).
Hvordan er effekten af dronedaron sammenlignet med amiodaron? Der foreligger én direkte ikke-publiceret sammenligning mellem dronedaron 400 mg x 2 og amiodaron 600 mg dagligt i 4 uger, derefter 200 mg dagligt, givet til 504 patienter med atrieflimren med indikation for konvertering og antiarytmisk behandling. Det primære effektmål var en kombination af enten recidiv af enten tilbagefald af atrieflimren eller førtidig behandlingsstop pga. bivirkninger eller manglende effekt.  I løbet af en periode på 6 måneder forekom dette effektmål blandt 75,1% af dronedaron- og 58,8% af amiodaronbehandlede (hazard ratio = 1,59, p<0,0001). Tilbagefald af atrieflimren forekom hos henholdsvis 63,5% og 42%. Der var flere førtidige behandlingsstop af dronedaron end amiodaron især på grund af manglende effekt (38,6% vs. 27,1%), til gengæld var der færre behandlingsstop med dronedaron end amiodaron pga. bivirkninger (12,9% vs. 17,6%) (DIONYSOS-studiet).
En indirekte sammenligning på baggrund af metaanalyse af 4 placebokontrollerede studier for henholdsvis dronedaron og amiodaron viser en væsentlig reduktion i risikoen for tilbagefald af atrieflimren under amiodaronbehandling sammenlignet med dronedaron (RR=0,16, CI 0,06-0,42), hvilket skulle svare til at amiodaron medfører 360 færre recidiver pr 1000 behandlede end dronedaronbehandlede (6). Opgjort ved en logistisk regressionsmodel fås samme resultat. Til gengæld fandtes færre bivirkninger for dronedaron, der medførte seponering end for amiodaron: Oddsratio for seponering af amiodaron var 6,65 (CI:1,13-39,3).

 

Bivirkninger og kontraindikationer

På baggrund af især et studie, der blev standset før tid på grund af overdødelighed blandt dronedaronebehandlede ustabile patienter med atrieflimren og NYHA-klasse III og IV hjerteinsuffciens, er det kontraindiceret at anvende dronedaron til patienter med nylig klasse III hjerteinsuffciens, hæmodynamisk ustabile patienter med klasse III og klasse IV hjerteinsufficiens (7).
Der skal udvises stor forsigtighed ved anvendelse hos patienter med ledningsblok, bradykardi og ved anvendelse sammen med andre lægemidler med påvirkning af QT-intervallet.
På baggrund af de placebokontrollerede studier med data for en gennemsnitlig sobservationstid på 13 måneder og maksimalt op til 30 måneder fandtes generelt, at behandlingen blev på grund af bivirkninger hos 11,8% af de dronedaronbehandlede mod 7,7% af de placebobehandlede. De hyppigste bivirkninger er gastrointestinale: kvalme, opkastninger og diarré. Desuden forekom træthed og asteni hyppigt. I DIONYSOS-studiet fandtes betydeligt færre bivirkninger hvad angår thyreoideafunktion (0,8% vs 5,9%), neurologiske bivirkninger (1,2% vs. 6,7%), hud og slimhinder (0,8% vs. 1,6%), men flere gastrointestinale bivirkinger (12,9% vs. 5,1%) for dronedaron henholdsvis amiodaron.

 

Interaktioner

Der er på baggrund af dronedarons virkningsmekanisme og metaboliseringsveje en række farmakodynamiske og farmakokinetiske interaktioner:
Lægemidler, der kan inducere Torsades de pointes må ikke anvendes samtidig med dronedaron: Fentiaziner, tricykliske antidepressiva, visse makrolider og antiarytmika af klasse I- og III-gruppen.
CYP 3A4-hæmmere vil medføre øget effekt af dronedaron: svampemidler af azolgruppen, bl.a. ketoconazol samt makrolidet clarithromycin
Calciumantagonisterne verapamil og diltiazem er svagere hæmmere og kan desuden medføre en uhensigtsmæssig effekt af dronedaron pga. af deres negative inotrope og kronotrope effekt.
Det samme enzymsystem kan aktiveres af f.eks. rifampicin, barbiturater, carbamazepin, perikon m.fl. og derved reducere effekten af dronedaron.
Der kan desuden ses såvel kinetiske og dynamiske interaktioner med betablokkere, digoxin og statiner.
Indtagelse af store mængder grapefrugtjuice kan øge biotilgængeligheden og dermed plasmakoncentrationen af dronedaron.

 

Priser

 

Pris pr tablet

Pris DDD

Pris pr døgn

Multaq 400 mg

13,24 kr

 

26,28 kr.

Cordan 200 mg

1,94 kr

1,94 kr

1,94-3,88 kr

Der gives ikke generelt tilskud.

 

Kontaktperson på IRF

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

Reference

  1. Touboul P, Brugada J, Capucci A et al. Dronedarone for prevnetion of atrial fibrillation: A dose-ranging study. Eur Heart J. 2003;24:1481-87.
  2. Hohnloser SH, Crijns HJGM, van Eickels M et al. Effect of dronedarone on cardiovascular events in atrial fibrillation. N Engl J med 2009;360:668-78.
  3. Singh BN, Connolly SJ, Crijns HJGM et al. Dronedarone for maintenance of sinus rythm in atrial fibrillation or flutter. N Engl J Med 2007;357:987-99
  4. Davy J-M, Herold M, Hoglund C et al. Dronedarone for the control of ventricular rate in permanent atrial fibrillation: The efficacy and safety of dronedarone for the control of ventricular rate during atrial fibrillation (ERATO) study. Am heart J 2008;156:527.e1-527.e9.
  5. Hohnloser SH, Connolly SJ, van Eickels m et al. Effect of dronedarone on cardiovascular outcomes: a meta-analysis of five randomized controlled trials in 6157 patinets with atrial fibrillation/flutter [abstract no. 1020-54]. J Am Coll cardiol 2009;53 (10 Suppl.A):A113-4
  6. 6.Piccini JP, Hasselblad V, Peterson ED et al. Comparative efficacy of dronedarone and amiodarone for the maintenance of sinus rhythm in patients with atriel fibrillation. J Am coll cardiol 2009;54:1089-95.
  7. Køber L, Torp-Pedersen C, McMurray JJV et al. Increased mortality after dronedarone therapy for severe heart failure. N Engl J Med 2008;358:2678-8725.01.2010/PH

Opdateret 27-01-2010


 

Siden sidst opdateret: 11. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top