Du er her: IRF Anmeldelser Præparatanmeldelser Præparatanmeldelser arkiv Cymbalta (duloxetin)

Print

Cymbalta (duloxetin)


Denne anmeldelse opdateres ikke længere, da den er mere end ét år gammel


Konklusion

Cymbalta (duloxetin) er en serotonin- og noradrenalin reuptake-hæmmer (SNRI) til behandling af moderat til svær depression samt perifere diabetiske neuropatiske smerter hos voksne. Korttidsstudier med duloxetin (8-9 uger) har vist bedre effekt på depression end placebo, og ikke ringere end paroxetin og fluoxetin. Effekten i de mest optimistiske studier kan estimeres til en NNT på 4-7 (remission efter 8-9 uger). Cymbalta’s evne til på længere sigt (6 mnd.) at forebygge et tilbagefald svarer til en NNT på ca. 10. Der er vist en vis smertedæmpende effekt i starten af en depressions-behandling, som dog efter nogle uger indhentes af placebo-effekt. Den smertestillende effekt ved diabetisk neuropati er tilsyneladende på niveau med gabapentin (NNT 4), og lidt mindre end for amitriptylin (NNT 2-3), men desværre er Cymbalta hverken sammenlignet direkte klinisk med de naturlige komparatorer venlafaxin, TCA og gabapentin. Kvalme er en hyppig bivirkning, men bivirkningerne er i øvrigt sammenlignelige med andre antidepressiva.

 

Cymbalta koster knap 15 kr. for en dagsdosis, som ved depression er 60 mg, skønt de doser, der har vist effekt svarende til SSRI’er er 80 og 120 mg. Til sammenligning koster billigste venlafaxin 10,25-20,52 kr. (75-150 mg), mens paroxetin og fluoxetin koster ca. 2,50 kr. og 74 øre for en daglig dosis. Der er generelt tilskud til Cymbalta ved indikationen depression, men ikke ved perifere diabetiske neuropatiske smerter, hvor prisen for en dagsdosis er 14,71-29,42 kr., mens de øvrige lægemidler i denne gruppe koster 1,70–37,74 kr.

 

IRF mener fortsat, at SSRI’erne er førstevalg ved depression, og at der derefter - afhængig af dosis og dermed pris - kan vælges mellem andre stoffer.

 

Ved perifere diabetiske neuropatiske smerter er TCA førstevalg efterfulgt af gabapentin. Herpå kan man vælge mellem pregabalin og SNRI, der begge er dyrere for en daglig dosis. Indtil der foreligger data, hvor Cymbalta er sammenlignet med lignende antidepressiva, eller præparater mod neuropatiske smerter, er Cymbaltas plads i behandling af disse sygdomme uafklaret.

 

Cymbalta blev markedsført 31. januar 2005 og har per august 2005 fået udvidet sin indikation.

 

Baggrund

Cymbalta (duloxetin) er en serotonin-(5-HT) og noradrenalin- (NA) reuptake-hæmmer (SNRI). Præparatet har ikke affinitet for histaminerge, dopaminerge, cholinerge og adrenerge receptorer. Undersøgelser med duloxetin går tilbage til 1980’erne, og fra starten benyttedes et andet salt (maleat) end det nu markedsførte (hydrochlorid). Den anbefalede daglige dosis er fastsat til 60 mg, skønt den dosis, der i kliniske randomiserede studier har vist effekt svarende til paroxetin og fluoxetin er 80 og 120 mg. Rygere har næsten 50% lavere plasmakoncentration af duloxetin sammenlignet med ikke-rygere, hvorfor dosis bør justeres efter dette.

 

Halveringstiden er ca. 12 timer, med høj proteinbinding. Stoffet metaboliseres i leveren bla. via enzymsystemerne CYP2D6 og CYP1A2 og udskilles hovedsageligt via urinen. Indholdsstoffet i Cymbalta er det samme som i Yentreve, der er registeret til behandling af stress-urininkontinens hos kvinder (40 mg x 2 dagligt).

 

Effekt

Depression

Der er gennemført 6 korte randomiserede dobbeltblindede depressionsstudier af 8-9 ugers varighed med ca. 2000 patienter. To af disse havde aktiv komparator, paroxetin og fluoxetin. To studier med aktiv komparator viste ingen effekt af duloxetin og er ikke publiceret. I de øvrige fandtes signifikant effekt af duloxetin (60 mg dagligt) i forhold til placebo, og på niveau med aktiv komparator (80 og 120 mg) på det primære endepunkt, som var et fald i Hamilton Rating Scale for Depression (HAMD-17 skalaen). Graden af remission var defineret som en score på under 7. Deltagerne led ved forsøgenes start af moderat depression vurderet ved en score på >15.

 

Den absolutte forskel af effekten af 60 mg på remission var 28% (44% vs. 16% for placebo) i et studie med duloxetin over for placebo (245 deltagere). Effekten svarer til, at NNT er ca. 4 med 60 mg dagligt over 9 uger. Et parallelt studie målte kun et lille fald i scoren på HAMD-17 og intet fald i remission med duloxetin. Deltagerne i det første studie var en anelse dårligere end i det andet (i gennemsnit ca. 1 på HAMD-17 og 2-3 på VAS), hvilket eventuelt kan forklare forskellen i effekt.

 

Duloxetin 80 og 120 mg har i tre studier (6, 7, 8), med i alt ca. 750 deltagere, vist en effekt på højde med lave doser paroxetin 20 mg og fluoxetin 20 mg. Studierne kan desværre kun bruges som et fingerpeg på effekten, på grund af manglende power. Det målte fald på HAMD-17-skalaen drejer sig i gennemsnit om ca. tre trin i forhold til placebo, og graden af remission estimeres derpå til 15-28% højere med duloxetin end med placebo. Effekten svarer til en NNT på ca. 4-7 over 8 uger.

 

Der findes to studier af 6 måneders varighed. Det ene (data ikke publiceret) målte tiden til effekten af en behandling forsvandt (prevention of relapse). 278 patienter indgik i en 6 måneders fase efter at have responderet på duloxetin i en ublindet fase på 12 uger. 17,5% af de, der fik duloxetin, havde tilbagefald i perioden mod 28,5% i placebogruppen svarende til, at man i snit på 6 måneder sparer et tilbagefald hos hver 10. patient.

 

Det andet var en fortsættelse af et 8 ugers kontrolleret dobbeltblindet studie (6). De 273 deltagere havde haft effekt af duloxetin de første 8 uger (> 30% reduktion fra baseline i HAMD-17) og indgik derpå i en urandomiseret fortsættelsesfase. Der var lidt færre, der mistede effekten (målt ved ”time to loss of response”) med duloxetin og paroxetin (hver 6% af deltagerne) end med placebo (30% af deltagerne), men for de patienter, der reelt mistede effekten, gik det lige så stærkt med duloxetin, eller lidt hurtigere (63 dage) end med placebo (83,5 dage) og paroxetin (77 dage). Et tilsvarende studie, der forløb parallelt med ovennævnte, faldt ikke ud til fordel for duloxetin og er ikke publiceret.

 

Effekten på børn og unge, samt lever- og nyresyge, er ikke undersøgt, hvorfor det ikke kan anbefales at bruge lægemidlet til disse. 

 

Der er ikke særskilte data fra ældre over 65 år, men personer op til 75 år har deltaget i forsøgene. Personer over 75 år bør ikke bruge Cymbalta, og der bør udvises forsigtighed ved behandling af personer over 65 år.

 

Effekten af duloxetin over for venlafaxin mod depression undersøges for tiden, men der er endnu ikke publicerede data fra denne undersøgelse.

 

Effekt på perifere diabetiske neuropatiske smerter

Effekt på perifere diabetiske neuropatiske smerter er undersøgt i to studier på voksne (henholdsvis 475 og 334 patienter) med type 1 og type 2 diabetes (9, 14). Det ene er publiceret (9). Her gav duloxetin 60 og 120 mg dagligt i 12 uger et 50% fald i smertegrad over 24 timer hos signifikant flere end i placebogruppen (49-52 % vs. 26 % for placebo, p<0,05), svarende til en NNT på ca. 4. På en Likert 11-point skala, som patienterne selv udfyldte, var effekten af 60 hhv. 120 mg duloxetin et fald på 1,17-1,45 i forhold til placebo. Der var ikke signifikant forskel på effekten af de to styrker. En upubliceret undersøgelse gav samme resultat (13).

 

Effekt på smerte ved depression

Effekten på subjektiv opfattelse af fysisk smerte i forbindelse med depression er vist som et mindre fald på BPI (Brief Pain Inventory) efter 1 uges behandling (primært effektmål) samt som sekundært effektmål efter 2-3 ugers behandling (VAS-skala). Overraskende nok fik denne gruppe patienter ingen lindring af deres depression. På længere sigt virker effekten ikke konsistent, idet der også sker et fald i placebogruppen. På smerter i ryg og skulder samt den samlede evne til at udføre daglige aktiviteter var effekten dog i et studie stadig signifikant op til 7 uger i forløbet. I et sammenlignende studie over for paroxetin var der ingen forskel på den smertestillende effekt efter 6 måneder.

 

Bivirkninger

Der er kliniske sikkerhedsdata fra placebo-kontrollerede studier over 8-26 uger samt to 52 ugers ublindede studier (10, 14). De hyppigst optrædende bivirkninger er:

  • kvalme (19,9-27,4% vs. 6,9-9,6 % for placebo)
  • tør mund (14,6-28,3% vs. 6,3-7,8 % for placebo)
  • svimmelhed (23% vs. 7 % for placebo)
  • obstipation (10,4-11,4 % vs. 4 % for placebo).

Ved 60 mg er kun søvnløshed og obstipation signifikant værre end placebo, men ved både 60 og 120 mg stopper signifikant flere patienter en behandling på grund af bivirkninger i forhold til placebo (9), og ligeledes stopper flere i forhold til ”routine care”, som var behandling med enten gabapentin, TCA, thiazid, ASA eller venlafaxin (14). I sidstnævnte 52-ugers ublindede studie var forskellen dog ikke signifikant (14).

I starten af en behandling (< 8-9 uger) er risikoen for øget svedtendens (4,2%-8,6% vs. 0% placebo) samt søvnløshed (2,1%-7,5% vs. 0% for placebo) desuden signifikant øget.

 

Cymbalta bør kun på tvingende indikation bruges under graviditet, da stoffet trænger over placenta og dyreforsøg har vist en forsinkelse i neonatal udvikling. Duloxetin bør desuden aldrig bruges under amning, da humane erfaringer mangler.

 

Interaktioner

Cymbalta er hæmmer af enzymsystemerne CYP2D6 og CYP1A2 og bør derfor bruges med forsigtighed – eller slet ikke - med andre potente hæmmere af disse enzymsystemer, da disse kan hæmme udskillelsen af duloxetin. For CYP2D6  er det bl.a. paroxetin, fluoxetin, tolterodin og ciprofloxacin og for CYP1A2 fluvoxamin mfl.

 

På grund af risikoen for serotoninsyndrom må Cymbalta ikke anvendes sammen med ikke-selektive irreversible MAO-hæmmere eller i min. 14 dage efter afbrudt behandling med en MAO-hæmmer.

 

Priser (pr. 7. september 2005)

Se pristabel. Som for de øvrige er der generelt tilskud til Cymbalta.

Præparatnavn (billigste i perioden)  Indhold  Relevant dagsdosis  Indikation  Pris pr. dagsdosis
Efexor Depot  venlafaxin  150 mg  Depression  20,52 kr. (98 stk.)
Vandral  venlafaxin  75 mg   Depression  10,25 kr. (100 stk.)
Serodur  paroxetin  20 mg  Depression  2,50 kr. (60 stk.)
Citalopram  citalopram  20 mg  Depression  1,85 kr. (100 stk.)
Fluoxetin  flouxetin  20 mg  Depression  0,74 kr. (100 stk.)
Cymbalta   duloxetin  60-120 mg   Depression
Neuropatiske smerter 
14,71-29,42 kr. (98 stk.)
Gabapentin  gabapentin  1200-3600 mg  Neuropatiske smerter  8,58-25,74 kr.(100 stk, 400 mg)
Lyrica  Pregabalin  300-600 mg  Neuropatiske smerter  18,87- 37,74 kr.
Amitryptolin  amitryptylin  75 mg  Neuropatiske smerter  1,70 kr.

 

Øvrige oplysninger om Cymbalta og uplublicerede studier kan indhentes hos EMEA http://www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/cymbalta/cymbalta.htm

 

Kontaktperson på IRF
IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

 

Referencer

  1. Arnold LM, Lu Y, Crofford LJ, Wohlreich M, Detke MJ, Iyengar S, Goldstein DJ. A double-blind, multicenter trial comparing duloxetine with placebo in the treatment of fibromyalgia patients with or without major depressive disorder. Arthritis Rheum 2004;50(9):2974-84.
  2. Bymaster FP, Dreshfield-Ahmad LJ, Threlkeld PG, Shaw JL, Thompson L, Nelson DL, Hernrick-Luecke SK, Wong DT. Comparative affinity of duloxetine and venlafaxine for serotonin and norepinephrine transporters in vitro and in vivo, human serotonin receptor subtypes, and other neuronal receptors. Neuropsychopharmacol 2001;25(6):871-880.
  3. Brannan SK, Mallingkrodt CH, Brown EB, Wohlreich MM, Watkin JG, Schatzberg AF. Duloxetine 60 mg once-daily in the treatment of painful physical symptoms in patients with major depressive disorder. J Psychiatric Res 2005;39:45-53.
  4. Detke MJ, Lu Y, Goldstein DJ, McNamara RK, Demitrack MA. Duloxetine 60 mg once daily dosing versus placebo in the acute treatment of major depression. J Psychi Res 2002;36:383-90
  5. Detke MJ, Lu, Y, Goldstein DJ, Hayes J, Demitrack MA. Duloxetine, 60 mg once daily, for major depressive disorder: A randomized double-blind placebo-controlled trial. J Clin Psychiat 2002;63:308-15.
  6. Detke MJ, Wiltse CG, Mallinckrodt CH, McNamara RK, Demitrack MA, Bitter I. Duloxetine in the acute treatment of major depressive disorder: a placebo- and paroxetine-controlled trial. Euro Neuropsychopharmacol 2004;14:457-70.
  7. Goldstein DJ, Lu Y, Detke MJ, Wiltse C, Mallinckrodt C, Demitrack MA.
    Duloxetine in the treatment of depression: a double-blind placebo-controlled comparison with paroxetine. J Clin Psychopharmacol 2004;24(4):389-99
  8. Goldstein DJ, Mallinckrodt C, Lu Y, Demitrack MA. Duloxetine in the treatment of major depressive disorder: a double-blind clinical trial. J Clin Psychiatry 2002;63:225-231
  9. Goldstein DJ, Lu Y, Detke MJ, Lee TC, Iyengar S. Duloxetine vs. placebo in patients with painful diabetic neuropathy. Pain 2005;116:109-118.
  10. Raskin J, Goldstein DJ, Mallinckrodt CH, Ferguson MB. Duloxetine in the long-term treatment of major depressive disorder. J Clin Psychiatry 2003;64(10):1237-44.
  11. Skinner MH et al. Duloxetine is both inhibitor and a substrate of cytochrome P4502D6 in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther 2003;73:170-7.
  12. Fava M, Mallinckrodt CH, Detke MJ, Watkin JG, Wohlreich MM. Thje Efect of duloxetine on painfull physical symptoms in depressed patients: Do improvements in these symptoms result in higher remission rates? J Clin Psyachiatry 2004;65:521-30.
  13. Wernicke JF, Lu Y, D’Souza DN, Warninger A, Tran PV.  Duloxetine at doses of 60 mg QD and 60 mg BID is effective treatment of diabetic neuropathic pain. Poster presented at the 56th Annual Meeting of the American Academy of Neurology; San Francisco, CA; April 24 - May 1, 2004.
  14. Wernicke JF, Rosen A, Lu Y, Lee TC, Iyengar S, Knopp K, Goldstein DJ. The safety of Duloxetine in the long-term treatment of diabetic neuropathic pain. Poster presented at the 56th Annual Meeting of the American Academy of Neurology; San Francisco, CA; April 24 - May 1, 2004.

 

Oversigt over tidligere anmeldelser.


 

Siden sidst opdateret: 11. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top