Du er her: IRF Anmeldelser Præparatanmeldelser Præparatanmeldelser arkiv Constella (linaclotid)

Print

Constella (linaclotid)


Denne anmeldelse opdateres ikke længere, da den er mere end ét år gammel


Medicin fortsat ikke førstevalg ved irritabel tyktarm.

 

Institut for Rationel Farmakoterapi, 18. juni 2013.

 

Konklusion

Constella (linaclotid) er et nyt lægemiddel, der er godkendt til symptomatisk behandling af moderat til svær irritabel tyktarm med obstipation hos voksne. Virkningsmekanismerne er øget sekretion i tarmen, en mulig analgetisk effekt og hurtigere colontransittid. Den systemiske absorption er minimal og bivirkninger derfor stort set begrænset til mild til moderat  diare som ses hos 20%. Ca 5 % ophørte behandling med linaclotid i studierne p. g. a. diare. Mellem 33 og 55 % af de undersøgte patienter har et klinisk relevant respons på behandling med linaclotid men der ses dog også en betydelig effekt hos 14-42 % af patienterne i placebogruppen. Halvdelen af patienterne responderer ikke sufficient på behandlingen. Patienterne i de kliniske studier er inkluderet på baggrund af Rom II kriterierne for irritabel tarmsygdom, som formentligt er væsentlig mere restriktive end den diagnostiske tærskel for colon irritable i almen praksis. Ved behandling med Constella anbefales det, at indikationen revurderes efter fire uger.


IRF anbefaler at den primære behandling af irritabel tyktarm fortsat er non-farmakologisk med fokus på fiberrig kost, gode afføringsvaner og psykosociale faktorer. Ved manglende effekt kan Constella være en valgmulighed hos nogle patienter med opmærksomhed på den høje placeboeffekt, non-responsrate og pris.


Constella blev markedsført 29. april 2013, og der kan på nuværende tidspunkt ansøges om enkelttilskud. 

Baggrund

Constella (linaclotid) er et oralt lægemiddel med minimal absorption (udetektérbar i plasma), der aktiverer guanylatcyclase-C (GC-C) receptoren på den luminale overflade af tarmepitelet (1).  Virkningen i dyremodeller er øget visceral sekretion med udskillelse af chlorid og bicarbonat, hurtigere transittid samt reduceret visceral smerte (2). 

 

Constella har indikationen symptomatisk behandling af moderat til svær irritabel tyktarm med obstipation hos voksne. Irritabel tarmsyndrom (eller colon irritable) er en hyppig funktionel tarmlidelse kendetegnet ved mavesmerter/ubehag, forstyrret afføringsmønster og lindring af symptomer ved luftafgang/afføring (3). Alarmsymptomer som blod i afføringen, vægttab og anæmi bør foranledige yderligere udredning. Diagnosen kan stilles ud fra Rom III-kriterierne, som dog næppe er almindelig kendt eller anvendt i almen praksis. Ifølge Rom III-kriterierne underinddeles irritable bowel syndrome (IBS) i IBS-C (med obstipation), IBS-D (med diare) og IBS-M (mixed)(4).  Behandling af IBS er som udgangspunkt non-farmakologisk med fokus på fiberrig kost, gode afføringsvaner og psykosociale faktorer (3).

 

Der er ingen andre lægemidler godkendt til behandling af IBS, men laksantia, loperamid, antidepressiva og antibiotika anvendes off label. Effekten af laksantia er begrænset og er ikke fundet at være signifikant på de undersøgte effektmål i et Cochrane review fra 2011 (5). Samme review fandt gunstig effekt af SSRI og tricykliske antidepressiva på IBS med et NNT på ca 5, men her skal den systemiske effekt og risiko for bivirkninger tages i betragtning. Generelt anbefales tilbageholdenhed med medikamentel ehandling (3). Den anbefalede dosis af Constella er en kapsel på 290 mikrogram, der skal tages én gang dagligt mindst 30 minutter før et måltid(1). Da andelen af non-responders er høj (45-62 % afhængigt af endpoint), skal der tages stilling til fortsat indikation efter 4 ugers behandling (6). 

Effekt 

Der foreligger ikke studier med aktiv komparator. Effekten af Constella er undersøgt i to randomiserede, placebokontrollerede fase 3 studier (7,8). Studiepopulationen udgøres af godt 1600 patienter over 18 år, der opfylder de modificerede Rom II kriterier for IBS-C som anført i tabel 1. Rao-studiet (7) varede i 12 uger med en efterfølgende randomiseret 4 ugers withdrawal periode og Chey-studiet (8) 26 uger.

 

Tabel 1: Modificerede Rom II kriterier for irritabel tyktarm med obstipation

 

Abdominale smerter/ubehag I 12 uger ud af 12 måneder før screening med mindst 2 af 3 følgende karakteristika: 1) lindring ved afføring 2) forbundet med forandring i afføringsfrekvens 3) forbundet med forandring i afføringsform/udseende.

 

< 3 spontane afføringer/uge

 

≥ 1 af følgende symptomer i > 25 % af afføringer: 1) unormal pressen for at få afføring 2) hård/klumpet afføring 3) følelse af inkomplet tømning

 

 

I begge studier angav patienterne dagligt symptomer via interaktivt voice response system, herunder abdominale symptomer som smerte/ubehag/kramper/oppustethed angivet på en 11-punkt numerisk skala, antal afføringer, brug af laksantia, følelse af komplet tømning (complete spontaneous bowel movement = CSBM), afføringskonsistens bedømt med Bristol Stool Form Scale og sværhedsgrad af afføringsbesvær. Ugentligt angav patienterne sværhedsgrad af obstipation, sværhedsgrad af IBS, grad af IBS bedring på 5 og 7 punkt ordinalskala og ja/nej til tilfredsstillende lettelse af IBS-symptomer.


De amerikanske og europæiske registreringsmyndigheder (FDA og EMA) har defineret forskellige patient-orienterede klinisk relevante primære endepunkter, der opdeler patienterne i ”responders” eller non-responders” (tabel 2).  Den største forskel på FDAs og EMAs endepunkter er, at de europæiske inkluderer abdominalt ubehag som supplement til abdominal smerte, hvilket er i større overensstemmelse med Rom-kriterierne for irritabel tyktarm(9).

 

Tabel 2: Primære endepunkter

 

EMA responder  (co-primære endepunkter):

IBS-lindring: Overvejende eller helt afhjulpet i mindst 50 % af behandlingsperioden

Abdominal smerte/ubehag: forbedring på mindst 30 % i gennemsnitlig abdomina smerte/ubehag score fra baseline i mindst 6 ud af 12 uger.

 

FDA responder:

En patient som i samme uge i mindst 6 ud af 12 uger i behandlingsperioden oplever: a) ≥30 % forbedring fra baseline i gennemsnitlig værste abdominale smertescore og b) øgning på ≥1 CSBM fra baseline.

 

 

Constella har statistisk signifikant bedre effekt end placebo på alle primære endepunkter i begge fase 3 studier (tabel 3). En konsistent forskel på 13-20 % i alle endepunkter uafhængigt af definition vurderer IRF i overensstemmelse med de europæiske lægemiddelmyndigheder at have klinisk relevans. Uanset responderdefinition responderer mellem 33 og 55 % på behandlingen i linaclotid-gruppen, men der ses også en væsentlig placeboeffekt på 14-42 %. Et betydeligt placeborespons er et kendt fænomen fra andre kliniske forsøg med patienter med irritabel tarm (10). Det fremgår også af studierne, at en betragtelig andel af patienterne i aktiv behandling ikke responderer tilfredsstillende. Helt op til 62 % er non-responders for det co-primære endepunkt IBS-lindring og 45 % for det co-primære endepunkt abdominal smerte/ubehag (6).

 

Det anbefales derfor, at behandlingseffekt vurderes efter de første fire ugers behandling, og at fortsat behandling vurderes ud fra hensyn til balancen mellem fordele og ulemper (1).

 

Tabel 3: Resultater fra de to fase 3 studier

 

 

EMA-responder

IBS-lindring

EMA-responder

Abdominal smerte/ubehag

FDA-responder

Rao et al (12 + 4 uger)

 

 

 

Linaclotid (n=405)

37,0 %

54,8 %

33,6 %

Placebo (n=395)

18,5 %

41,8 %

21,0 %

Absolut forskel

18,6 (12,5-24,6)*

13,0 (6,2-19,9)*

12,6 (6,5-18,7)*

NNT

5,4 (4,1-8,0)

7,7 (5,0-16,2)

8,0 (5,4-15,5)

Chey et al (26 uger)

 

 

 

Linaclotid (n=401)

39,4 %

54,1 %

33,7 %

Placebo (n=403)

16,6 %

38,5 %

13,9 %

Absolut risiko reduktion

22,8 (16,8-28,8)

15,7 (8,8-22,5)

19,8 (14,0-25,5)

NNT

4,4 (3,5-6,0)

6,4 (4,5-11,3)

5,2 (4,0-7,3)

*Statistisk signifikant (p<0,05).

 

I Rao-studiet blev 81 % af patienterne re-randomiseret til 4 ugers behandling (7). Resultaterne er ikke anført svarende til de primære endepunkter i de publicerede studier, men for tre sekundære endepunkter (ændring i CSBM, ændring i værste abdominalsmerte og procentvis ændring i abdominal smerte). Her ses det, at patienter i aktiv behandling, der skiftes til placebo får forværring af symptomer, patienter, der skiftes fra placebo til aktiv behandling bedres, mens patienter der forbliver på aktiv behandling har uændrede symptomer. I den offentligt tilgængelige evalueringsrapport fra EMA (EPAR) genfindes den positive effekt af linaclotid med hensyn til EMA endepunkt ”abdominal smerte/ubehag”, mens der for alle tre grupper ses en forværring med hensyn til EMA endepunkt ”IBS-lindring” (6). Placeboresponset er fortsat højt.  

Bivirkninger

Den mest almindelige bivirkning af Constella er diare. Henholdsvis 19,5 % og 19,7 % af patienterne i behandlingsgruppen i Rao- og Chey-studiet angav diare som bivirkning sammenlignet med henholdsvis 3,5% og 2,5% i placebogruppen. Flertallet af tilfældende beskrives som milde til moderate. Ca 5 % ophørte behandling med linaclotid i studierne p. g. a. diare. Der sås ikke alvorlige tilfælde af diare med feks dehydrering eller ortostatisk hypotension.

Interaktioner

Der er ikke fundet klinisk relevant påvirkning af transportmolekyler eller CYP-enzymer, men protonpumpehæmmere, NSAID og laksantia kan øge risikoen for diare ved samtidig brug.  

Pris

Prisen er 795,45 kr for 28 kapsler svarende til en årlig behandlingspris på 10.300 kr. Der er ikke generelt tilskud. Priser pr. 10.06.2013 - 23.06.2013. Priserne kan skifte hver 14. dag. Aktuelle priser fremgår af www.medicinpriser.dk. Der er ikke præparater på markedet med tilsvarende dokumenteret effekt eller virkningsmekanisme til sammenligning.


Produktresumé
Produktresuméet for Constella kan findes her

 

Kontaktperson på IRF
IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

 

 

Referencer

  1. Produktresumé. Constella. Sundhedsstyrelsen/EMA. http://www.ema.europa.eu/docs/da_DK/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002490/WC500135622.pdf
  2. Castro J, Harrington A, Hughes P et al. Mechanism of action for Linaclotide induced abdominal pain relief. Gastroenterolog.y 2012, 142:S-S699.
  3. Sundhed.dk Irritabel tarmsyndrom. https://www.sundhed.dk/sundhedsfaglig/laegehaandbogen/mave-tarm/tilstande-og-sygdomme/tyktarm/irritabel-tarmsyndrom/#45
  4. Longstreth GF, Thompson WG, Chey WD et al. Functional Bowel Disorders. Gastroenterology 2006;130:1480-1491.
  5. Ruepert L, Quartero AO, de Wit NJ et al. Bulking agents, antispasmodics and antidepressants for the treatment of irritable bowel syndrome. Cochrane Database Syst rev 2011; Aug 1
  6. European Public Assessment Report (EPAR) for Constella, European Medicines Agency, 2012. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002490/WC500135624.pdf
  7. Rao S, Lembo AJ, Shiff SJ, et al. A 12-week, randomized, controlled trial with a 4-week randomized withdrawal period to evaluate the efficacy and safety of linaclotide in irritable bowel syndrome with constipation. Am J Gastroenterol. 2012,107:1714-24.
  8. Chey WD, Lembo AJ, Lavins BJ et al. Linaclotide for Irritable Bowel Syndrome With Constipation: A 26-Week, Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled Trial to Evaluate Efficacy and Safety. Am J Gastroenterol. 2012,107:1702-12
  9. Quigley EM, Tack J, Chey WD et al. Randomised clinical trials: linaclotide phase 3 studies in IBS-C– a prespecified further analysis based on European Medicines Agency-specified endpointsAliment Pharmacol Ther 2013; 37: 49–61
  10. Patel SM, Stason WB, Legedza A et al. The placebo effect in irritable bowel syndrome trials: a meta-analysis. Neurogastroenterology & Motility. 2005;17:332–34In

 


Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 9. marts 2015 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top