Du er her: IRF Anmeldelser Præparatanmeldelser Præparatanmeldelser arkiv Byetta (exenatide)

Print

Byetta (exenatide)


Denne side opdateres ikke længere da den er mere end ét år gammel


Konklusion

Byetta (exenatide) er det første lægemiddel af typen inkretinmimetika eller Glukagon Lignende Peptid 1 (GLP-1)-analoger godkendt som tillæg til metformin og/eller sulfonylurinstof (SU) til behandling af type 2-diabetes. Dosis er 10 mikrog. injiceret subkutant 2 gange daglig.

 

Byetta er efter 16 - 30 uger signifikant bedre end placebo til reduktion af HbA1c ved tillæg til metformin, SU, glitazon eller kombinationer af disse, og er efter 52 uger ikke væsentligt ringere end hverken basal eller bifasisk insulinanalog. I samtlige studier ses reduktioner i HbA1c på ca. 1 procentpoint. Derudover ses statistisk signifikante vægttab sammenlignet med insulinanalogerne. Der findes endnu ingen dokumentation for effekten på mere reelle endepunkter som sendiabetiske komplikationer og mortalitet.

 

Gastrointestinale bivirkninger i form af kvalme og opkastninger ses hos op til 50 %. Hyppigheden og intensiteten aftager dog med tiden.

 

Prisen for én måneds behandling er ca. 970 kr., hvilket er dyrere end de fleste lægemidler med samme indikation. Der ydes generelt tilskud til Byetta.

 

IRF mener, at Byetta kan være en mulighed for overvægtige patienter med type 2-diabetes, som ikke kan kontrolleres med livsstilsændringer, metformin og SU, og som er positivt indstillet over for injektionsbehandling.

 

Byetta blev markedsført d. 23. april 2007.

 

Baggrund

Byetta (exenatide) er det første godkendte lægemiddel af typen inkretinmimetika eller Glukagon Lignende Peptid 1 (GLP-1)-analoger godkendt som tillæg til metformin og/eller sulfonylurinstof til behandling af type 2-diabetes.

 

GLP-1 stimulerer insulinsekretionen og hæmmer glukagonsekretionen. Begge reaktioner er afhængige af en forhøjet glukosekoncentration i blodet. GLP-1 medvirker således til at mindske stigningen i den postprandiale glukosekoncentration, og Byetta menes at virke på samme vis. Derudover forlænger Byetta ventrikeltømningshastigheden. Byetta er et 39 aminosyrer langt peptid og påvirkes ikke af enzymet Dipeptidyl Peptidase-4 (DPP-4), der nedbryder det naturligt forekommende GLP-1.

 

En dosis på 10 mikrog. injiceres subkutant 2 gange dagligt, et kvarter før morgen- og aftensmåltidet. En initialdosis på 5 mikrog. 2 gange dagligt i den første måned anbefales for at bedre tolerancen.


Effekt

Byetta er sammenlignet med placebo, insulin glargin (Lantus) og bifasisk insulin aspart (NovoMix) i ca. 2.600 patienter. Effekten er ikke sammenlignet med glitazoners effekt, og der findes endnu heller ikke studier, der dokumenterer effekten på mere reelle endepunkter som sendiabetiske komplikationer og mortalitet.

 

Placebokontrollerede studier

I 4 multicenter, randomiserede og kontrollerede fase III-studier sås statistisk signifikante, placebokorrigerede fald i HbA1c på 0,77 - 0,98 procentpoint efter 16 - 30 ugers behandling med Byetta 10 mikrog. x 2 som tillæg til metformin og/eller enten SU eller glitazon. Byettabehandling medførte statistisk signifikante, placebokorrigerede vægttab på 0,7 – 2,5 kg. Der sås for alle endepunkter tilsvarende statistisk signifikante, om end numerisk lavere, resultater ved behandling med 5 mikrog. x 2. Patienterne havde haft diabetes i 5 - 9 år, var ca. 55 år og havde som udgangspunkt et BMI på 34. Baseline-HbA1c var ca. 8,5 % og fasteplasmaglukose ca. 10 mmol/l

 

Ukontrolleret og ublindet fortsættelse

I interim-analyser efter 82 – 104 ugers ukontrolleret og ublindet fortsættelse af de placebokontrollerede studier, fandt man en bibeholdt reduktion i HbA1c efter 2 år.  Vægttabet fortsatte i samtlige 2 år, HDL-koncentrationen steg signifikant i forhold til baseline, hvorimod ASAT & ALAT, triglyceridniveauet og det diastoliske blodtryk faldt signifikant i forhold til baseline. Resultaterne skal dog tolkes med det forbehold, at der af 974 randomiserede kun indgik 283 patienter i analyserne.

 

Ublindede sammenligninger med Lantus og NovoMix

I insulinanalogstudierne var patienterne ca. 59 år med et BMI på ca. 30 og havde haft diabetes i 9 - 10 år. Ved baseline var HbA1c ca. 8,5 % og fasteplasmaglukose 10 - 11 mmol/l.

 

Insulin glargin (Lantus) ved sengetid og Byetta 5 mikrog. x 2, opjusteret til 10 mikrog. x 2 førte til gennemsnitlige fald i HbA1c på 1,11 procentpoint efter 26 uger. Lantusdosis blev justeret af patienterne selv ved brug af en algoritme. I populationen, som havde taget mindst én dosis studiemedicin (intention to treat populationen, n=549), var forskellen mellem behandlingerne på - 0,017 procentpoint (95 % konfidensinterval -0,123 til 0,157). Forskellen hos de patienter, der ikke var blevet ekskluderet (per protokol populationen, n=470) var på - 0,016 procentpoint (95 % CI -0,161 til 0,129).

 

Efter 52 ugers behandling med hhv. Byetta (5 mikrog. x 2, opjusteret til 10 mikrog. x 2) og NovoMix (dosis optitreret, hvis investigator fandt det nødvendigt) var HbA1c faldet 1,04 procentpoint i Byettagruppen og 0,89 procentpoint i NovoMixgruppen, både i per protokol populationen (n=446) og intention to treat populationen (n=501). Forskellen mellem behandlingerne var på - 0,15 procentpoint (95 % konfidensinterval -0,32 til 0,01, p= 0,067).

 

Man havde foruddefineret en forskel mellem grupperne på 0,4 procentpoint som værende klinisk relevant, og det kunne således konkluderes, at Byetta ikke var væsentligt ringere end hverken Lantus eller NovoMix.

 

I Lantusstudiet var effekten størst de første 12 uger, hvorefter der ikke sås yderligere fald. Faldet i HbA1c fordelte sig i NovoMixstudiet på 16 initiale uger med gradvist lavere værdier, og en svag stigning i de resterende 36 uger. Slutdosis af Lantus var gennemsnitligt 25,0 IE/dag og NovoMix blev optitreret til gennemsnitligt 24,4 IE/dag. Begge insulindoser var lavere end i andre sammenlignelige studier. I Lantusstudiet var reduktionen i HbA1c af samme størrelsesorden som i studier med sammenlignelige tilgange til dosisjustering, mens andelen (24 %) som nåede HbA1c < 7 %, var lavere end ellers set i studier med NovoMix. Havde man valgt en mere aggressiv tilgang til optitrering, havde slutdosis måske været højere, og konklusionen om non-inferioritet formentlig en anden.

 

46 % i Byettagruppen og 48 % i Lantusgruppen nåede behandlingsmålet HbA1c < 7 %. Fasteplasmaglukose faldt med 1,5 mmol/l (95 % CI 1,1 til 1,9 mmol/l) mere i Lantusgruppen end i Byettagruppen, hvorimod der ikke var forskel mellem NovoMix og Byetta. Selvmonitorerede udsving i blodglukose i forbindelse med måltiderne var mindre i Byettagruppen end i insuligrupperne. De Lantusbehandlede tog i gennemsnit 1,8 kg på over 26 uger, mens patienterne i NovoMixgruppen tog 2,9 kg på over 52 uger. I begge studier tabte de Byettabehandlede sig ca. 2,4 kg. Forskellene på 4,1 kg (95 % CI 3,5 til 4,6 kg) og 5,4 kg (95 % CI 5,0 – 5,9) var statistisk signifikante.

 

Man fandt statistisk signifikante blodtryksreduktioner i Byettagruppen og ikke i NovoMixgruppen, men idet flere af de Byettabehandlede tog antihypertensiv medicin, kan denne forskel ikke sikkert tilskrives den blodsukkersænkende behandling. Omvendt fandt man signifikant større stigning i HDL-niveauet hos de NovoMixbehandlede (0,04 ± 0,01 mmol/l), men ingen forskelle på andre lipidparametre. 25 % af patienterne i begge grupper tog lipidsænkende medicin.


Bivirkninger

Svimmelhed og nervøsitet forekom, men kvalme (hos 50 %), opkastninger, diarré, obstipation og mavesmerter udgjorde langt størsteparten af bivirkningerne. I samtlige studier var der markant flere, der forlod Byetta- end kontrolgrupperne på grund af bivirkninger (9 % vs. 1- 3 %). Post-hoc analyser har vist, at også de uden kvalme tabte sig og der sås ingen sammenhæng mellem vægttabet og graden eller varigheden af kvalme. Kvalmen var dosisafhængig og aftog i hyppighed og intensitet over tid, hvorfor minimum 4 ugers initial behandling med 5 mikrog. x 2 anbefales.

 

Hypoglykæmi forekom lige hyppigt i samtlige grupper i de insulinanalogkontrollerede studier.
Hypoglykæmi forekom på placeboniveau ved samtidig behandling med metformin, men sås signifikant hyppigere i de SU-kontrollerede studier. Ved nedjustering af SU-dosis faldt hyppigheden af hypoglykæmiske tilfælde. Hypoglykæmi sås desuden hyppigere hos ældre over 65 og hos patienter med let nedsat nyrefunktion.

 

Antistoffer er målt hos 41 til 49 % af de eksponerede, men den kliniske betydning heraf er formentlig minimal, idet man ikke har set forskel i effekten på HbA1c eller i bivirkningsprofil eller –hyppighed hos patienter med og uden antistof. Re-eksponeringstudier skal undersøge antistofproblematikken nærmere.

 

Interaktioner

Byetta forsinker ventrikeltømningen, hvilket kan have betydning for absorptionen af andre lægemidler. Det anbefales at tage anden oral medicin mindst 1 time før eller 4 timer efter injektionen.

 

Pris

Prisen for én måneds behandling med Byetta er ca. 970 kr. uanset dosis. Der ydes generelt tilskud til Byetta. I tabellen ses til sammenligning priser for én måneds behandling med insulin, insulinanaloger og glitazoner:

Lægemiddel

Daglig dosis

Pris

Byetta 10 - 20 mikrog  970 kr.
Lantus 20 – 80 IE 275 – 1100 kr. 
NovoMix 20 – 80 IE  190 – 750 kr.
Mixtard 20 – 80 IE   130 – 515 kr.
Insulatard 20 – 80 IE   130 – 515 kr.
Pioglitazon 15 – 45 mg   320 – 830 kr.
Rosiglitazon 4 – 8 mg   350 – 530 kr.

 

 

Kontaktperson på IRF

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

Referencer

  • Blonde L et al. Interim analysis of the effects of exenatide treatment on A1C, weight and cardiovascular risk factors over 82 weeks in 314 overweight patients with type 2 diabetes. Diab Obes Metab 2006; 8: 436-47.
  • Buse JB et al. Effects of Exenatide (Synthetic Exendin-4) on Glycemic COntrol and Weight Over 30 Weeks in Sulfonylurea -Treated Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2004; 27: 2628-35.
  • Buse JB et al. Metabolic Effects of Two Years Exenatide Treatment on Diabetes, Obesity, and Hepatic Biomarkers in Patients with Type 2 Diabetes: An Interim Analysis of Data from the Open-Label, Uncontrolled Extension of Three Double-Blind, Placebo-Controlled Trials. Clin Ther 2007; 29: 139-53.
  • DeFronzo RA et al. Effects of Exenatide (Synthetic Exendin-4) on Glycemic Control and Weight Over 30 Weeks in Metformin-Treated Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2005; 28: 1092-1100.
  • Fineman MS et al. Effect on Glycemic Control of Exenatide (Synthetic Exendin-4) Additive to Existing Metformin and/or Sulfornylurea Treatment in Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2003; 26: 2370-7.
  • Heine RJ et al. Exenatide versus Insulin Glargine in Patients with Suboptimally Controlled Type 2 Diabetes. Ann Intern Med 2005; 143: 559–69.
  • Kendall DM et al. Effects of Exenatide (Synthetic Exendin-4) on Glycemic Control Over 30 Weeks in Patients With Type 2 Diabetes Treated  with Metformin and a Sulfonylurea. Diabetes Care 2005; 28: 1083-91.
  • Nauck MA et al. A comparison of twice-daily exenatide and biphasic insulin aspart in patients with type 2 diabetes who were suboptimally controlled with sulfonylurea and metformin: a non-inferiority study. Diabetologica 2007; 50: 259-67.
  • Zinman B et al. Effects of Adding Exenatide to a Thiazolidinedione in Suboptimally Controlled Type 2 Diabetes. A Randomized Trial. Ann Intern Med 2007; 146: 477-85.
  • EMEA Scientific Discussion
  • SPC Byetta


Institut for Rationel Farmakoterapi 27. april 2007

 

 


 

Siden sidst opdateret: 11. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top