Du er her: IRF Anmeldelser Præparatanmeldelser Præparatanmeldelser arkiv Brintellix (vortioxetin)

Print

Brintellix (vortioxetin)


Denne anmeldelse opdateres ikke længere, da den er mere end ét år gammel


Beskeden hjælp til deprimerede mennesker

 

Institut for Rationel Farmakoterapi, 23. januar 2015.

 

Læs tilføjelsen om Brintellix' effekt på kognitiv dysfunktion her

Konklusion

Den antidepressive effekt af vortioxetin er i flere studier ikke bedre end placebo og i de studer hvor der fandtes statistisk signifikans, var tillægseffekten af vortioxetin ift. placebo beskeden. Nogle studier har sammenlignet vortioxetin med venlafaxin og duloxetin, men studierne var ikke designet til at vise forskel og bias kan ikke udelukkes. Der blev ikke foretaget statistisk sammenligning, men både venlafaxin og duloxetin havde numerisk bedre effekt end vortioxetin. Der mangler gode langtidsdata.

 

Kvalme er en meget almindelig bivirkning. Der ses færre seksuelle bivirkninger for vortioxetin 10 mg end ved duloxetin og venlafaxin behandling. Der ses også færre antikolinerge bivirkninger som mundtørhed og forstoppelse samt hyperhidose. Det er efter IRF’s vurdering ikke tilfredsstillende belyst, hvordan risikoen for suicidalitet påvirkes og omfanget af et eventuelt seponeringssyndrom.

 

Behandlingsprisen for vortioxetin er meget høj sammenlignet med alternativerne f.eks. citalopram, escitalopram og venlafaxin. Der er klausuleret tilskud til behandling med vortioxetin.

 

Der er således IRF’s samlede vurdering, at vortioxetin ikke er førstevalg ved depression. Hos patienter der ikke er suicidaltruede og har haft uacceptable bivirkninger ved behandling med flere andre antidepressiva, kan vortioxetin eventuelt forsøges.

 

Brintellix blev markedsført d. 15. september 2014. Der er klausuleret tilskud til vortioxetin ved depression, hvor behandling med et antidepressivum med generelt tilskud uden klausulering har vist sig utilstrækkeligt eller ikke tolereres.

 

 

Baggrund

Vortioxetin er et nyt antidepressivum der adskiller sig fra SSRI og SNRI’ere ved at have en lidt anderledes virkningsmåde. Vortioxetin er en 5-HT3, 5- HT7 og 5-HT1D receptor antagonist. Det er samtidigt en partiel receptor agonist for 5-HT1B, en 5-HT1A receptor agonist og lægemidlet inhiberer serotonintransporteren. Dette medfører modulation af neurotransmission i flere systemer, herunder især serotonin, men påvirker antageligt også noradrenalin, dopamin, histamin, acetylcholin, GABA og glutamat transmissionen.

 

Denne “multimodale aktivitet” formodes at være ansvarlig for den antidepressive og anxiolytisk-lignende effekt og effekten på kognition, læring og hukommelse, der er set i dyrestudier. Imidlertid er der ikke en klar kobling mellem virkningsmekanismer og de ovennævnte bindingssteder. 

 

Tolv dobbeltblindede placebokontrollerede 6-8 ugers studier blev foretaget i forbindelse med registreringen af vortioxetin til depression. Den klinisk relevante forskel på MADRS skalaen (Montgomery and Åsberg Depression Rating Scale), der går fra 0-60 point, var mindst 2 point. Endepunkter som respons (>50 % reduktion i MADRS) og remission (MADRS < 11) er til gengæld mere klinisk relevante mål, der i studierne var sekundære endepunkter.  

 

Det kliniske udviklingsprogram indeholdt ikke et egentligt dosis-respons studie, men dosis-responskurven er karakteriseret igennem de mange kliniske studier. I denne anmeldelse er alene set på depression og bivirkninger. 

 

Vurderingen af data kompliceres af at inklusionskriterierne i de kliniske studier varierede en del. I nogle studier brugtes sygdomssværhedsgraden MADRS 22, mens andre brugte MADRS 26 eller MADRS 30. I nogle studier havde der tidligere været behandlingsforsøg, i andre var patienterne behandlingsnaive. 

 

 

Effekt

Overordnet set viste 9 ud af 12 studier effekt på mindst 2 point på MADRS for mindst én af de testede doser. Det er ikke gjort op hvor hurtigt effekten indtræder og det er ikke umiddelbart muligt at sammenligne med andre antidepressiva.

 

Metaanalysen i EPAR (vurderingsrapporten fra det europæiske medicinagentur) af alle korttidsstudierne viste, at forskellen i forhold til placebo på MADRS gennemsnitligt var -2,3 point for 5 mg vortioxetin (p < 0,007), -3,6 point for 10 mg (p < 0,001) og -4,6 mg for 20 mg (p < 0,001). Studierne med 15 mg vortioxetin viste en effekt på -2,6 i forhold til placebo, hvilket ikke var signifikant. 

 

To aktive referencestoffer (venlafaxin 225 mg og duloxetin 60 mg) indgik i nogle af registreringsstudierne som intern kontrol. 

I de studier der havde et aktivt referencestof blev der ikke foretaget statistisk sammenligning mellem de aktive stoffer, men alene mod placebo. Der sås i sammenligningerne med såvel venlafaxin som duloxetin numerisk bedre effekt af den aktive komparatorer end vortioxetin, men dette blev altså ikke gjort op og analyseret statistisk.

 

Et 12-ugers studie viste dog signifikant bedre effekt af vortioxetin 10-20 mg sammenlignet med agomelatin 25-50 mg (MADRS -3,5 +/- 0,8). Studiet blev foretaget på patienter med mindst 6 uger på SSRI/SNRI behandling. Givet agomelatins plads i behandlingshierakiet vil dette skift sjældent være klinisk relevant. 

 

Der blev også målt på forskellige funktions- og livskvalitetsskalaer, hvor der sås effekt efter 4 uger.

 

Andelen af patienter der opnåede remission var kun signifikant flere end placebo i 4 ud af 11 studier. Der foreligger ikke en metaanalyse af dette i EPAR’en. I et af de positive studier, 8-ugers studiet af Alvarez et al. 2012, var forskellen på vortioxetin 10 mg og placebo 22,3 % (9,7-35,1) svarende til en NNT = 4,5. I samme studie var resultatet for vortioxetin 5 mg næsten identisk, mens venlafaxin forskel til placebo var 28,7 % (16,2-41,2) svarende til NNT=3,5. I de fleste andre studier var der imidlertid ikke signifikant forskel på antallet af patienter, der oplevede remission. 

I analysen af respondere var vortioxetin signifikant bedre end placebo i 6 ud af 11 studier.

 

Metaanalysen af Sheehan Disability Scale (SDS) total score, der er patienternes vurdering af funktionsbegrænsning af arbejde, social aktivitet og familieliv, viste gennemsnitlig signifikant forskel overfor placebo: -1,7 point (p < 0,001) for 10 mg/dag og -1,9 point (p = 0,006) for 20 mg/dag. Doserne på 5 mg og 15 mg/dag viste ikke signifikant forskel sammenlignet med placebo.

 

Det eneste randomiserede langtidsstudie, blev foretaget som et tilbagefaldsstudie, hvor patienterne blev randomiseret til placebo eller vortioxetin efter 12 uger initial ublindet vortioxetin behandling. Herefter fortsatte patienterne med fast vortioxetin dosis i 24-64 uger. Studiet viste signifikant længere tid til tilbagefald for vortioxetin sammenlignet med placebo (15 – 30 %) uden nogen forskel mellem moderat og svært deprimerede patienter. Ved randomisering havde de 30 % af patienter der fik 5 mg vortioxetin en hazard ratio på 2,26 (p=0,085), mens patienterne der fik 10 mg havde en hazard ratio på 1,94 (p=0,018).

 

 

Bivirkninger

Data om bivirkninger i de kliniske afprøvninger omfatter 4972 patienter behandlet med vortioxetin i korttidsstudier, svarende til 672 patient-år med lægemiddeludsættelse (PYE, patient years of exposure). Yderligere 128 og 223 PYE var i langtidsstudier (sidstnævnte med angstpatienter) og ublindede forlængelser af korttidsstudier omfattede 1097 PYE. 

 

Frafaldsprocenten var 16-23 % for doser fra 5- 20 mg vortioxetin i kortidsstudierne, hvoraf frafald på grund af opståede bivirkninger udgjorde 6,9% for vortioxetingruppen og 1,0% for placebogruppen i den dobbeltblindede periode. Ved langtidsbehandling i ublindede fortsættelsesstudier (op til 1 år) ophørte 37- 46 % af patienterne med behandlingen. 

 

Selvmordsrelaterede bivirkninger, der har været et stort diskussionsemner i forbindelse med SSRI, SNRI og TCA behandling, især hos unge, er det ikke tilfredsstillende opgjort i de publicerede artikler. Patienter blev ikke inkluderet, hvis de scorede > 4 point på item 10 på MADRS skalaen, der handler om selvmordstanker. Efter inklusion blev patienterne ligeledes ekskluderet, hvis de ved efterfølgende konsultationer scorede >4 på item 10. Dette blev registreret som en bivirkning, men kategoriseringen blev besluttet af investigator. Tallene er ikke gjort op som funktion af MADRS item 10, hvilket formentligt fører til en betydelig underrapportering. 

Montgomery et al. 2014 rapporterer dog en signifikant bedring af MADRS item 10 efter fire uger sammenlignet med agomelatin, også her uden det fremgår, hvor mange der oplevede >4 i score og blev ekskluderet.  

 

Patienter, som investigator i øvrigt vurderede suicidaltruede, blev ligeledes ekskluderet eller trukket ud af forsøgene, og patienter med selvmordsforsøg indenfor 6 måneder før screening, blev ikke inkluderet. 

 

Der er således formodentligt sket en massiv udelukkelse af patienter med selvmordsrisiko, som det desværre er praksis i studier i depression. Eftersom mange af patienter vil blive behandlet med antidepressiv medicin for deres depression uagtet medfølgende selvmordstanker og vil blive kontrolleret mindre grundigt, vil virkelighedens patienter have en betydeligt større risiko, end hvad der kan udledes af de kliniske studier. 

 

Opgørelsen af selvmord og selvmordsforsøg ved behandling med vortioxetin for depression viste 8 forsøg og et selvmord mod et selvmordsforsøg i placebogruppen. Når angstpatienter med lav risiko blev inkluderet, var der i alt 10 tilfælde svarende til 0,34 per 100 PYE.

 

Sammenfattende er det dog af ovennævnte grunde ikke muligt at give en indikation af, hvor stort problemet med selvmordsrelaterede begivenheder er, hvilket er utilfredsstillende. På den baggrund bør patienter med suicidalrisiko ikke behandles med vortioxetin, idet lægemidler, der er større erfaring med, i stedet bør foretrækkes. Der vil efter aftale med godkendelsesmyndighederne blive lavet en ikke-eksperimentel opfølgning på bivirkninger mm. efter markedsføring, som blandt andet skal se på selvmordsrelaterede bivirkninger. 

 

Kvalme var den hyppigste bivirkning som op til 31 % oplevede i vortioxetin 5-20 mg grupperne, mens 9% af placebobehandlede oplevede dette. Dette svarer til en at vortioxetin skal gives til 4,5 patienter for at en oplever kvalme (NNH= 4,5). 

 

Søvn blev kun meget lidt påvirket med vortioxetin sammenlignet med placeboniveau og placerede sig mellem duloxetin, der gav signifikant hyppigere somnolens og venlafaxin, som gav hyppig insomi.

 

Behandlingsrelateret seksuel dysfunktion er et hyppigt problem ved behandling med antidepressiva. Hyppigheden ved behandling med vortioxetin 5-20 mg var 38 %, mens den i placebogruppen var 32 %. I duloxetin behandlingsgruppen var hyppigheden 48 %. Ved behandling med 20 mg vortioxetin stag hyppigheden til 46 %.

 

Den antikolinerge virkning er mere udtalt for venlafaxin og duloxetin, der signifikant hyppigere end placebo giver forstoppelse og mundtørhed samt hyperhidrose, hvilket ikke er tilfældet for vortioxetin. 

 

Et andet stort bivirkningsproblem ved behandling med antidepressiva er seponeringssyndromet. Vortioxetin har en halveringstid på 66 timer og så symptomer må a priori forventes at opstå en halv til halvanden uge efter. 

Seponeringssyndrom blev undersøgt i tre korttidsstudier med DESS (discontinuation-emergent signs and symptoms checklist). Vortioxetine gruppen scorede lidt højere end placebo efter uge 1-2. Mere end 10 % oplevede irritabilitet, træthed, søvnbesvær, øgede drømme og mareridt. For duloxetin var seponeringssyndrom et langt mere omfattende problem.

For at undersøge seponeringssyndrom ordentligt skal det imidlertid undersøges i studier med en længere behandlingstid, der svarer til hvordan patienterne må forventes at blive behandlet. 

 

Data fra tilbagefaldsstudiet, hvor DESS ikke er anvendt, angives bivirkninger i to ugers perioden efter ophør med vortioxetin. Sammenlignet med placebo hyppigere hovedpine (4,0 vs. 1,9 %), angst 3,2 % vs. 1,0 %) og øvre abdominal smerte 2,4 % vs. 0 %). Det tyder ikke umiddelbart på noget stort problem med seponeringssyndrom, men data er utilstrækkeligt opgjort til, at det kan konkluderes.

 

Hovedpine forekom hos indtil 20 % af patienterne og svimmelhed (< 10 %) var de hyppigste bivirkninger fra nervesystemet. En dosis-respons sammenhæng kunne heller ikke fastslås for disse bivirkninger, der optrådte næsten ligeså hyppigt hos placebogruppen. 

 

Hyppigheden af diarré, opkastning og forstoppelse var højere for vortioxetine end for placebo og lidt højere for 15 og 20 mg doser end for 5 mg og 10 mg. Blandt de mindre hyppige bivirkninger var unormale drømme, nedsat appetit. Generaliseret kløe og influenzaforekom hos ≥2 %, hvilket varmere end dobbelt så hyppigt som for placebogruppen.

 

I tilbagefaldsstudiet, Boulenger et al., sås i den blindede periode efter initial 12 ugers ublindet behandling bl.a. hyppigere kvalme (8,8 % vs. 3,1 %), influenza (6,9 % vs. 5,2 %), gastroenteritis (5,4 % vs. 3,1 %) og mundtørhed (2,0 vs. 0 %). Til gengæld havde vortioxetin en beskyttende virkning mod nasopharyngitis (10,8 % vs. 14,1 %). 

 

Ældre over 65 år havde dobbelt så hyppigt som yngre bivirkninger, der forårsagede at patienten udgik af studiet. Ved behandling med 20 mg vortioxetin oplevede hele 42 % kvalme og 17 % forstoppelse. På baggrund af dette og bl.a. et studie udelukkende af vortioxetin til ældre, er anbefalingen derfor, at ældre startes i behandling med 5 mg.

 

S-natrium kan nedsættes i forbindelse behandling med andre antidepressiva. Der foreligger ikke data for s-natrium, men det er rapporteret, at der ikke er set relevante ændringer og få registrerede tilfælde af hyponatriæmi/SIADH. Dette udelukker imidlertid ikke en mindre effekt på s-natrium, der kunne være nyttig for klinikeren at kende. 

 

Der er ikke fundet tegn på betydende EKG påvirkning, og det er ikke nødvendigt at tage EKG i forbindelse med behandlingsstart.

 

 

Interaktioner

I forbindelse med registreringen opgøres det, at der ikke er grund til dosisjustering baseret på alder alene. Det fremgår af de farmkokinetiske studier, at ældre over 65 år havde 30 % højere stofkoncentration (AUC) af vortioxetin sammenlignet med < 40-årige. Ikke desto mindre er den anbefalede startdosis 5 mg til ældre mod 10 mg til voksne i øvrigt. Erfaringer med behandling af ældre med over 10 mg er begrænsede. 

 

CYP2D6 spiller en væsentlig rolle i metaboliseringen af vortioxetin, hvorfor bivirkninger relateret til denne omsætning forekommer dobbelt så hyppigt hos patienter med lav CYP2D6 enzymfunktion.  Der var dog få patienter i denne gruppe. Ved mistanke om dårlig metabolisering og manglende tolerabilitet kan dosis reduceres. 

 

I praksis vil det dog være svært at adskille denne gruppe fra andre patienter, der har bivirkninger, og det skal bemærkes, at flere bivirkninger ikke udviste en klar dosis-respons sammenhæng.  

 

Bupropion er en potent CYP2D6 inhibitor og giver øget vortioxetin koncentrationer og øget bivirkningsrapportering. Patienter der samtidigt behandles med andre stærke CYP2D6 inhibitorer, f.eks. paroxetin og fluoxetin, er også i risiko for forøget koncentration. Patienterne bør ikke behandles samtidigt med disse SSRI’ere, men er vigtigt at være opmærksom på ved samtidigt ind- og udfasning.

 

 

Pris 

Billigste dagsbehandling (DDD) med vortioxetin er 14,94 kr.

 

Billigste dagsbehandling (DDD) med citalopram er 0,24 kr., escitalopram 0,47 kr. og venlafaxin 0,84 kr. 

 

Priser er gældende 19/1-1/2 2015 og kan skifte hver 14. dag. Aktuelle priser fremgår af www.medicinpriser.dk.

 

Der er klausuleret tilskud til vortioxetin ved depression, hvor behandling med et antidepressivum med generelt tilskud uden klausulering har vist sig utilstrækkeligt eller ikke tolereres.

 

 

Produktresumé

Produktresuméet for Brintellix kan findes her.

 

 

Kontakt

Ved spørgsmål eller kommentarer til anmeldelsen, kan IRF kontakes på: irf@sst.dk.

 

 

Referencer

  • EMAs public assessment report (EPAR): Brintellix. Assessment report for an initial marketing authorisation application EMA/699150/2013. 24 okt. 2013. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)
  • Alvarez et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled, active reference study of Lu AA21004 in patients with major depressive disorder. Int J Neuropsychopharmacol. 2012, 15, 589–600.
  • Boulenger et al. A randomized clinical study of Lu AA21004 in the prevention of relapse in patients with major depressive disorder depressive disorder. J Psychopharmacol 2012 26:1408-1416
  • Laughren, T. Memorandum on suicidality, FDA, 2006.

 

 

 

 


Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 6. juni 2016 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top