Du er her: IRF Anmeldelser Præparatanmeldelser Præparatanmeldelser arkiv Anoro (umeclidinium /vilanterol)

Print

Anoro (umeclidinium /vilanterol)


Denne anmeldelse opdateres ikke længere, da den er mere end ét år gammel


Ingen væsentlig forbedring af KOL behandlingen

 

Institut for Rationel Farmakoterapi 28. januar 2015.

 

Konklusion

Anoro (umeclidinium/vilanterol) kombinerer en langtidsvirkende muskarinreceptorantagonist (LAMA) med en langtidsvirkende beta2-agonist (LABA), og er indiceret som bronkodilaterende vedligeholdelsesbehandling til symptomlindring hos voksne patienter med KOL.

 

Sammenlignet med placebo giver Anoro en klinisk relevant forbedring af lungefunktion, dyspnø og livskvalitet. Det er generelt ikke muligt at vurdere, om Anoro er en relevant intensiveringsmulighed, når LABA eller LAMA alene i højest mulige doser findes klinisk utilstrækkeligt. Anoro er ikke sammenlignet med eksisterende LABA behandling. Der er ikke vist en entydig gevinst på lungefunktionen sammenlignet med tiotropium pga. stor variation mellem den gennemsnitlige FEV1 og forskelle i responsrater. Dog er responsraten på livskvalitet højere for Anoro. 

 

Det er ikke muligt at vurdere effekten på KOL eksacerbationer, hvorfor Anoro ikke generelt kan anbefales til patienter med høj eksacerbationsrisiko. Anoro har typiske antikolinerge og beta-adrenerge bivirkninger, men hoste og pharyngitis var væsentligt hyppigere end i placebogruppen. KOL eksacerbationer med og uden samtidig pneumoni var sjældne, mens pneumoni alene var en ikke-almindelig bivirkning.

 

Når kombinationsbehandling er indiceret, er det IRF’s samlede vurdering, at Anoro ikke demonstrerer væsentlige terapeutiske forbedringer i KOL behandlingen, og at der findes billigere alternativer afhængigt af sygdommens sværhedsgrad og doseringsbehov. IRF vurderer, at der er tale om klasseeffekter indenfor LAMA og LABA grupperne, hvorfor patienter med KOL altid bør behandles med de billigste lægemiddelanaloger i det billigste inhalatorsystem.

 

Anoro blev markedsført 1. september 2014, og der ydes på nuværende tidspunkt generelt tilskud. 

 

 

Baggrund

Anoro kombinerer en langtidsvirkende muskarinreceptorantagonist (LAMA) og en langtidsvirkende beta2-agonist (LABA) i Ellipta inhalatoren, som også kendes fra Relvar. I 2013 blev lanceret den første LAMA/LABA kombination i Ultibro Breezhaler, som indeholder indacaterol/glycopyrronium.

 

Den primære behandling ved KOL er rygestop. Lungerehabilitering vil også være relevant hos et flertal af patienterne (1,2,3). Medicinsk behandling er symptomatisk. Det er veldokumenteret, at LABA bør anbefales som vedligeholdelsesbehandling ved moderat til svær KOL (1,2,3). Det er vigtigt at være opmærksom på, at de færreste patienter med KOL vil blive symptomfri trods maksimal behandling med inhalatorer. Ved start på et nyt lægemiddel bør man sammen med patienten afstemme forventninger og lægge en plan for hvilken grad af symptomlindring, der kan være relevant. Ved valg af bronkodilaterende og øvrig inhalations-behandling bør patient-præference og fortrolighed med inhalations-device vægtes højt, ligesom der bør tilstræbes en fornuftig balance mellem effekt og pris.  Hvis dette mål ikke nås, må behandlingen seponeres. I modsat fald kan patienten ende i uhensigtsmæssig polyfarmaci (1,2,3). 

 

Den godkendte indikationen for Anoro er (4):

 

Vedligeholdelsesbehandling til symptomlindring hos voksne patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL).

 

Hver enkelt inhalation leverer en afgivet dosis (den dosis, der forlader mundstykket) på 65 mikrogram umeclidiniumbromid/25 mikrogram vilanterol trifenatat svarende til 55 mikrogram umeclidinium og 22 mikrogram vilanterol (4).

 

Den anbefalede og maksimale dosis er én inhalation én gang daglig. Anoro skal administreres én gang daglig på samme tidspunkt hver dag for at opretholde bronkodilatation (4).  

 

Engangsdosering og kombinationsbehandling i samme device kan potentielt begge forbedre patientens adhærens, men dette er ikke systematisk undersøgt for Anoro.

 

Patienter med KOL bør som udgangspunkt behandles med det billigste inhalatorsystem, da der ikke er forskel på effekten af samme middel i forskellige inhalatorer eller brug af flere lægemidler i enkeltstofinhalator versus kombinationsinhalator (5). 

 

 

Effekt

Effekten af Anoro er i forbindelse med ansøgning om markedsføringstilladelse undersøgt i 8 fase III studier, heraf seks 24 ugers studier af lungefunktion, dyspnø og livskvalitet, samt to 12 ugers cross-over studier af fysisk udholdenhed (8-11). Som kontrolgrupper var umeclidinium, vilanterol, placebo samt tiotropium (Spiriva). Umeclidinium og vilanterol som enkeltstoffer er på nuværende tidspunkt ikke kommercielt tilgængelige, og disse præparater er således særligt fremstillet til formålet. Derudover er forbedringen i lungefunktion vurderet i to 12 ugers studier overfor fluticason propionat/salmeterol (Seretide), men data herfra er ikke publiceret og kun medtaget i kondenseret form (12, 13).

 

Det primære effektmål er forbedring i lungefunktion ud fra FEV1 målt som gennemsnitlig ændring i dalværdi efter 169 dage fra behandlingsstart. Ved vurderingen af forbedringer i lungefunktion ligger IRF til grund, at den gennemsnitlige ændring i FEV1 skal være mindst 100 mL uanset komparator for at være klinisk relevant (6,7).

 

Ingen af de udførte studier var designet til at vurdere en mulig effekt på KOL eksacerbationer, men som sekundært effektmål er tiden til første eksacerbation anvendt som surrogatmål for eksacerbationsrisikoen.  I henhold til forsøgsprotokollerne blev patienter som oplevede eksacebationer efterfølgende ekskluderet fra studierne for at undgå at akut sygdomsforværring påvirkede lungefunktionsmålingerne. Dette betragtes som en væsentlig metodisk svaghed, og begrænser generaliserbarheden af de observerede resultater. Det er således ikke muligt at vurdere effekten på KOL eksacerbationer, hvorfor Anoro ikke generelt kan anbefales til patienter med høj eksacerbationsrisiko. 

 

LABA/LAMA kombinationer vil være relevant intensivering af behandlingen, når LABA eller LAMA alene i højest mulige doser findes klinisk utilstrækkeligt (3). Der er imidlertid alene udført sammenlignende studier med Anoro vs. en enkelt kommercielt tilgængelig LAMA (tiotropium), hvilket begrænser muligheden for at vurdere den kliniske gevinst af Anoro som intensiverings mulighed.    

 

 

Tabel 1: Effektstudier på diverse endepunkter målt efter 169 dages behandling

 

Komparator

 

 

 

Metaanalyse fra EPAR1 (reference 8)

 

Reference 11

 

2 studier

4 studier

4 studier

2 studier

1 studie

 

Placebo

 

N=555

UMEC 55 µg

 

N=418

VI 22 µg

 

N=1030

TIO 18 µg

 

N=418

TIO 18 µg

 

N=451

n1

 

n2

547

 

383

416

 

322

1024

 

778

414

 

348

449

 

388

(Anoro)

 

UMEC/VIL 55 µg/22 µg

 

 

FEV1

199 (170 ; 228)*

 

TDI

1,2 (0,8 ; 1,6)*

 

SGRQ

-4,42

(-6,08 ; -2,75)*

FEV1

64 (33 ; 95)*

 

TDI

0,3 (-0,1 ; 0,7)

 

SGRQ

-0,67

(-2,43 ; 1,10)

FEV1

95 (72 ; 119)*

 

TDI

0,4 (0,1 ; 0,7)*

 

SGRQ

-0,92

(-2,28 ; 0,45)

FEV1

62 (32 ; 93)*

 

TDI

0,1 (-0,3 ; 0,5)

 

SGRQ

0,17

(-1,58 ; 1,93)

FEV1

112 (81 ; 144)*

 

-

 

 

SGRQ

-2,10

(-3,61 ; -0,59)*

UMEC 55 µg

 

FEV1

135 (101 ; 168)*

 

TDI

0,9 (0,5 ; 1,4)*

 

SGRQ

-3,75 (-5,70 ; -1,81)*

 

 

 

 

 

VIL 22 µg

 

FEV1

104 (76 ; 131)*

 

TDI

0,8 (0,4 ; 1,1)*

 

SGRQ

-3,5 (-5,09 ; -1,92)*

 

 

 

 

 

UMEC: Umeclidinium, VI: Vilanterol, TIO: Tiotropium. n1: antal patienter med analyserbare data for et eller flere besøg. n2: Antal patienter med analysbare data efter besøg ved dag 169. * Statistisk signifikant p < 0,05. TDI: Transition dyspnoea index. SGRQ: St. George’s Respiratory Questionnaire.1 EPAR =European Public Assessment Report 

 

 

Effekt vs. placebo

Sammenlignet med placebo gav kombinationen umeclidinium/vilanterol en klinisk relevant forbedring af lungefunktionen (∆FEV1 > 100 mL), patientrapporteret dyspnø (∆TDI ≥ 1 enhed) samt livskvalitet (∆SGRQ ≥ 4 enheder), mens umeclidinium og vilanterol hver sig kun gav klinisk relevant forbedring af lungefunktionen. 

 

Effekt vs. aktiv komparator

Ud fra en tærskelværdi på ∆FEV1 > 100 mL viste de tre tiotropium studier stor variation i Anoros gennemsnitlige additive forbedring i lungefunktion (henholdsvis 60, 90 og 112 mL), og kun to af studierne viste statistisk signifikant forskel i responsrater mellem grupperne (tabel 2). Den kliniske gevinst ved skift fra tiotropium til umeclidinium/vilanterol er således ikke entydigt vist. 

 

 

Tabel 2: Responderanalyse på lungefunktion Anoro vs. tiotropium 

Reference

∆FEV1

Responsrate

Anoro

Responsrate

Tiotropium

∆ Responsrate

NNT (169 dage)

10

90*

58 %

41 %

17 %*β

6

10

60*

55 %

46 %

9 %

11

11

112*

61 %

43 %

18 %*β

6

* Statistisk signifikant p < 0,05. β Statistisk test baseret på analyse af Odds Ratioer.

 

 

Responderanalyser på livskvalitet (SGRQ) er alene tilgængelige for det ene tiotropium studie (11), og her fandt man en statistisk signifikant forskel i responsraterne (53 % (UMEC/VIL) vs. 46 % (TIO) svarende til en NNT på 14 efter 169 dage). 

 

I lungefunktionsstudierne overfor fluticason propionat/salmeterol 250/50 µg x 2 (N=706 og N=697 patienter) er ∆FEV1-dalværdien efter 85 dage med som sekundært endepunkt. Gennemsnitlige ∆FEV1-dalværdier blev fundet til henholdsvis 82 mL (CI95 % 45 mL ; 119 mL) og 98 mL (CI95 % 59 mL ; 137 mL), og begge studier viste en statistisk signikant forskel (p<0,05).

 

De to studier af fysisk udholdenhed var inkonklusive mht Anoros effekt på Exercise Endurance Time (EET), da det ene viste statistisk signifikant forskel overfor placebo, samt umeclidinium og vilanterol, mens det andet ikke fandt en forskel. 

 

 

Bivirkninger

Bivirkningsprofilen er vurderet for både 55/22 μg, samt 113/22 μg umeclidinium/vilanterol. Ud af 2.454 eksponerede patienter, er 1.124 patienter blevet behandlet med 55/22 μg. I gennemsnit er de blevet eksponeret i 132,6 dage (spændvidde 1-177 dage), hvoraf 326 (29 %) patienter er blevet eksponeret i mere end 24 uger. Hyppigheden af en given type bivirkning var 43 % (placebo) vs. 48 % (umeclidinium/vilanterol)

 

Sikkerhedsprofilen er generelt karakteriseret ved typiske antikolinerge og beta-adrenerge symptomer relateret til de individuelle komponenter i kombinationen, men hyppigheden af og typen bivirkninger var generelt sammenlignelig for Anoro vs. placebo populationerne.

 

De hyppigste bivirkninger på tværs af doser, hvor incidensen var >1 % og forskellen til placebogruppen var >1 % var: hoste (2 % vs. 4 %) og pharyngitis (2 % vs. <1 %). 

 

KOL eksacerbationer med og uden samtidig pneumoni var sjældne (henholdsvis <1 % eller 2 %), og på samme niveau i både Anoro og placebogrupperne. Pneumoni alene blev vurderet til en ikke-almindelig bivirkning (<1% vs. 0 % i placebogruppen).

 

Se desuden produktresumeet for Anoro (4).

 

 

Interaktioner

Samtidig brug af beta-blokkere kan forventeligt svække eller modvirke virkningen af beta-agonister. 

 

Samtidig hypokaliæmisk behandling med methylxanthin-derivater, steroider eller ikke-kaliumbesparende diuretika kan potensere muligheden for hypokaliæmisk virkning af beta2-adrenerge agonister, og skal derfor anvendes med forsigtighed

 

 

Pris 

Tabel 3: Mindstepris pr. dagsdosis for behandling med Anoro sammenlignet relevante alternativer

Lægemiddel

Produkt

Foreslået dagsdosis1

Mindstepris pr. dagsdosis

Kombinationer

 

 

 

Umeclidinium/vilanterol

Anoro Ellipta

 

55+22 μg x 1

16,55 kr.

Glycopyrronium/indacaterol

Ultibro Breezhaler

 

85+43 μg x 1

20,24 kr.

Glycopyrronium/formoterol

Seebri Breezhaler +

Fomoterol ”Medical Valley”

44 μg x 1 + 12 μg x 2

12,66 + 1,90 kr.

Tiotropium/formoterol

Spiriva Handihaler +

Fomoterol ”Medical Valley”

18 μg x 1 + 12 μg x 2

13,35 + 1,90 kr.

Aclidinium/formoterol

Eklira Genuair +

Fomoterol ”Medical Valley”

322 μg x 2 + 12 μg x 2

13,02 + 1,90 kr.

 

 

 

 

LABA alene

 

 

 

Formoterol

Oxis Turbuhaler

9 μg x 2

8,88 kr.

Formoterol

Fomoterol ”Medical Valley”

12 μg x 2

1,90 kr.

Formoterol

Formoterol Easyhaler

12 μg x 2

6,06 kr

Indacaterol

Onbrez Breezhaler

150 μg x 1

9,54 kr.

Salmeterol

Serevent Diskos

50 μg x 2

10,92 kr.

Olodaterol

Striverdi Respimat

2,5 μg x 2

11,41 kr.

 

 

 

 

LAMA alene

 

 

 

Tiotropium

Spiriva Handihaler

18 μg x 1

13,35 kr.

Tiotropium

Spiriva Respimat

2,5 μg x 2

15,39 kr.

Glycopyrronium

Seebri Breezhaler

44 μg x 1

12,66 kr.

Aclidinium

Eklira Genuair

322 μg x 2

13,02 kr.

 

Priser pr. 19. januar - 1. februar 2015. Priserne kan skifte hver 14. dag. Aktuelle priser fremgår af www.medicinpriser.dk.

 

1Jf. desuden IRF’s månedsblad Rationel Farmakoterapi nr 9, november 2014.

2Skal doseres to gange dagligt.

 

 

Produktresumé

Produktresuméet for Anoro kan findes her.

 

EPAR

European Public Assessment Report fra det Europæiske Lægemiddelagentur kan findes her.

 

Kontakt

Ved spørgsmål eller kommentarer til anmeldelsen, kan IRF kontaktes på: irf@sst.dk.

 

 

Referencer

  1. Danske KOL-Guidelines. Dansk Lungemedicinsk Selskab. http://www.lungemedicin.dk/fagligt/101-dansk-kol-retningslinje-2012/file.html
  2. National Institute for Clinical Excellence (NICE): Chronic obstructive pulmonary disease (COPD): management of chronic obstructive pulmonary disease in primary and secondary care. 2010. http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/13029/49399/49399.pdf
  3. Rationel Farmakoterapi, nr. 9, november 2014. IRF. http://www.irf.dk/download/rationefarm9_2014.pdf
  4. Produktresume for Anoro, Sundhedsstyrelsen, 2014.
  5. Godt nyt for patienter med obstruktive lungelidelser, IRF, 2013. http://www.irf.dk/dk/aendrede_retningslinjer/godt_nyt_til_patienter_med_obstruktive_lungelidelser.htm
  6. Donohue JF. Minimal Clinically Important Differences in COPD Lung Function. COPD 2005; 2: 111-24
  7. Westwood et al. Relationship between FEV1 change and patient-reported outcomes in randomised trials of inhaled bronchodilators for stable COPD: a systematic review. Respiratory Research 2011; 12: 40 (doi:10.1186/1465-9921-12-40).
  8. European Public Assessment Report (EPAR), Anoro, European Medicines Agency, 2014. (http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002751/WC500168425.pdf)
  9. Decramer M, Anzueto A, Kerwin E et al. Efficacy and safety of umeclidinium plus vilanterol versus tiotropium, vilanterol, or umeclidinium monotherapiesover 24 weeks in patients with chronic obstructive pulmonary disease: results from two multicentre, blinded,randomised controlled trials. Lancet Respir Med. 2014 Jun;2(6):472-86. doi: 10.1016/S2213-2600(14)70065-7. Epub 2014 May 14.
  10. Donohue JF, Maleki-Yazdi MR, Kilbride S et al. Efficacy and safety of once-daily umeclidinium/vilanterol 62.5/25 mcg in COPD. Respir Med. 2013 Oct;107(10):1538-46. doi: 10.1016/j.rmed.2013.06.001. Epub 2013 Jul 2. 
  11. Maleki-Yazdi MR, Kaelin T, Richard N et al. Efficacy and safety of umeclidinium/vilanterol 62.5/25 mcg and tiotropium 18 mcg in chronic obstructivepulmonary disease: Results of a 24-week, randomized, controlled trial. Respir Med. 2014 Oct 15;108(12):1752-1760. doi: 10.1016/j.rmed.2014.10.002. [Epub ahead of print]
  12. www.Clinicaltrials.gov, Database ID: NCT01817764 (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT01817764?term=DB2114930&rank=1&sect=X78015 samt http://www.gsk-clinicalstudyregister.com, GSK ID: DB2114930 (http://www.gsk-clinicalstudyregister.com/study/114930?study_ids=DB2114930#rs)
  13. www.Clinicaltrials.gov. Database ID: NCT01879410 (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT01879410?term=DB2114951&rank=1&sect=X870156) samt http://www.gsk-clinicalstudyregister.com, GSK ID: DB2114951 (http://www.gsk-clinicalstudyregister.com/study/114951?study_ids=DB2114951#rs)

 


Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 6. juni 2016 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top