Du er her: IRF Anmeldelser Præparatanmeldelser Præparatanmeldelser arkiv Adasuve (loxapin)

Print

Adasuve (loxapin)


Denne anmeldelse opdateres ikke længere, da den er mere end ét år gammel


Inhalator indeholdende antipsykotikum til behandling af agitation 

 

Institut for Rationel Farmakoterapi, 16. juni 2014.

 

Konklusion

Adasuve er et oral inhalerbart lægemiddel indeholdende loxapin, et middeldosis førstegenerations-antipsykotikum, til behandling af let til moderat agitation ved skizofreni og bipolar sygdom hos voksne. Den maksimale plasmakoncentration opnås indenfor 2 min ved 9,1 mg loxapin givet ved Staccato inhalatoren, og der opnås effekt indenfor 10 min. Imidlertid er der ikke foretaget nogen sammenlignelige kliniske studier med en aktiv komparator, hvorfor effekten af Adasuve i forhold til traditionel behandling mod akut agitation ikke kan vurderes.

 

Adasuve må kun administreres i hospitalsomgivelser under opsyn af sundhedspersonale, hvorfor Adasuve ikke har en plads i behandlingen i praksissektoren.

 

IRF vurderer, at Adasuve kan være et alternativ i behandlingen af akut agitation i sekundærsektoren: Den hurtigt indsættende effekt kan reducere behovet for i.m. injektion, der kan være yderligere traumatiserende for patienten og medføre risiko for stikulykker hos behandlere. Desuden kan selvadministrering med Adasuve muligvis reducere risikoen for eskalering af agitation. Imidlertid er Adasuve dyrere end både i.m. formuleringer af andengenerations-antipsykotika, fx olanzapin, og i.m. formuleringerne af førstegenerations-antipsykotika, fx haloperidol.

 

Adasuve blev markedsført 14. april 2014.

 

 

Baggrund

 

Akut agitation ses hos patienter med skizofreni eller bipolar lidelse. Generelt defineres agitation som en tilstand med ekstrem årvågenhed og alarmberedskab, der ledsages af rastløshed og uorganiseret psykomotorisk aktivitet. Symptomerne kan inkludere utålmodig vandring, håndvridninger, knyttede hænder, irritabilitet, udråb og trusler mod andre. Desuden medfører akut agitation øget risiko for selvskadende og voldelige handlinger, hvorfor tilstanden er problematisk og risikofyldt for både patienter samt behandlere. Således bør akut agitation behandles øjeblikkeligt for at undgå skader på patient, behandlere og omgivelser (1).

 

Akut agitation hos patienter med skizofreni og bipolar sygdom bliver ofte behandlet effektivt med et antipsykotikum, enten oralt eller intramuskulært, med eller uden samtidig benzodiazepinbehandling (2-4). Imidlertid bevirker disse administrationsformer, at der ofte går mellem 15 til 60 min før behandlingen har en effekt. Samtidig viser studier, at patienterne helst vil undgå injektioner (5,6).

 

Loxapin blokkerer med høj affinitet dopamin D2-receptoren og serotonin 5-HT2A-receptoren (7). Loxapin til oral administration er ikke markedsført i Danmark, men har været på markedet i øvrige europæiske lande samt USA i 30 år (8,9). Desuden har en i.m. formulering af loxapin været tilgængelig, og brugen af denne til behandlingen af agiterede patienter med skizofreni er tidligere blevet dokumenteret (9-11).

 

I Adasuve administeres loxapin via en håndholdt Staccato inhalator, hvori en tynd film af lægemidlet vaporiseres ved hurtig opvarmning. Lægemidlet afkøles herefter, hvorved det kondenserer og danner en aerosol, der inhaleres og leder til systemisk administration. Inhalatoren indeholder en enkelt dosis, der inhaleres ved en enkelt indånding og kasseres efter brug (12).

 

 

Effekt

Der er publiceret et fase 2 korttidsstudie (24 timer, (13)) samt to kliniske fase 3 studier, der undersøgte effekten ved akut agitation hos patienter med henholdsvis skizofreni (n = 129 og n = 344) og bipolar lidelse (n = 314,(5,6)). Begge fase 3 studier undersøgte effekten af loxapin (Staccato) 5 eller 10 mg versus placebo vurderet ved Positive and Negative Symptom Scale (PANSS)-Excited Component (EC) og Clinical Global Impression – Improvement (CGI-I). Det primære effektmål var den absolutte ændring i PANSS-EC efter 2 timer (tabel 1), mens det sekundære effektmål inkluderede absolut ændring i CGI-I efter 2 timer. Der var desuden mulighed for at patienterne kunne modtage yderligere to doser loxapin over en 24-timers periode baseret på kliniske status i de to fase 3 studier. Patienter med akut agitation af mindst moderat grad (14 > PANSS-EC) blev inkluderet og disse havde betydelig og langvarig psykisk sygdom.

 

 

Tabel 1: Randomiserede, placebo-kontrollerede forsøg med loxapin (Staccato). 

 

Studie

Population

Behandling

 

Patienter

(n)

PANSS-EC

Tillægsdoser

(Patienter i %)

Redningsmedicin

(Patienter i %)

Baseline

Efter 2 timer

Ændring

1

2

Lorazepam i.m.

Allan et al. 2011

(13)

 

Skizofreni*

n = 129

Placebo

Loxapin 4,5 mg

Loxapin 9,1 mg

43

45

41

17,7 ± 2,2

17,6 ± 1,9

17,4 ± 2,0

12,8 ± 4,4

10,8 ± 4,8

8,8 ± 4,3

-5,0 ± 4,1

-6,7 ± 5,1NS

-8,6 ± 4,9**

-

-

-

-

-

-

32,6

11,1

14,6

Lesem et al. 2011

(5)

Skizofreni

n = 344

Placebo

Loxapin 4,5 mg

Loxapin 9,1 mg

115

116

113

17,4 ± 1,8

17,8 ± 2,3

17,6 ± 2,1

-

-

-

-5,5 ± 4,9

-8,1 ± 5,2***

-8,6 ± 4,4****

29,6

30,7

26,4

8,7

8,8

7,3

15,6

6,1

5,4

Kwentus et al. 2012

(6)

Bipolar lidelse

n = 314

Placebo

Loxapin 4,5 mg

Loxapin 9,1 mg

105

104

105

17,7 ± 2,8

17,4 ± 2,2

17,3 ± 2,3

12,9

9,3

8,3

-4,9 ± 4,8

-8,1 ± 4,9****

-9 ± 4,7****

41,0

44,2

26,0

11,4

5,8

3,8

21,0

8,6

8,6

 

 


De humane studier dokumenterer, at loxapin administreret via Staccato-inhalator nedsætter akut agitation hos patienter med skizofreni og bipolar lidelse bedømt ved PANSS-EC dosisafhængigt, på trods af at 4,5 mg loxapin ikke havde en statistisk signifikant effekt i fase 2 studiet. I begge fase 3 studier, blev der allerede efter 10 min observeret en signifikant reduktion af PANSS-EC med 9,1 mg loxapin (Staccato) i forhold til placebo, og også med 4,5 mg loxapin hos patienter med bipolar lidelse. Desuden var der en signifikant effekt af både 4,5 og 9,1 mg loxapin (Staccato) i forhold til placebo i de humane studier vurderet ved den sekundære effektmål, CGI-I efter 2 timer. Dog modtog omkring 25% af patienterne mindst én supplerende dosis medicin for at opnå tilstrækkelig kontrol af agitationen i 9,1 mg loxapin-gruppen (se tabel 1). 

 

Citrome et al. 2011 har foretaget en beregning af NNT, der i fase 3 studierne for skizofreni og bipolar lidelse er henholdsvis 4 og 3. Dette er i lighed med effektstørrelserne på øvrige behandlinger mod akut agitation, såsom 10 mg olanzapin i.m. og 6,5-7,5 mg haloperidol i.m. (dog ikke nødvendigvis beregnet ud fra samme skala for agitation) (14).

 

Som led i den amerikanske godkendelse har producenten (Alexza) indvilget i at foretage et observationelt studie med 10.000 patienter, hvis formål er at indsamle data omkring sikkerheden ved brug af Adasuve udenfor kliniske forsøg. Desuden foretages endnu et klinisk forsøg til dokumentation af effekten ved agitation hos teenagere. Disse studier er planlagt til at starte i anden halvdel af 2014 (15).

 

Disse studier vil givetvis supplerer den eksisterende viden om anvendeligheden af Adasuve i behandlingen af akut agitation: De udførte kliniske studier er begrænset af, at det har været nødvendigt at opnå patienternes samtykke i at deltage i det kliniske forsøg i den akutte fase, hvilket kan have resulteret i en skævvridning i rekrutteringen af patienterne, da administrationsformen kræver, at patienten er samarbejdsvillig. Desuden blev PANSS-EC brugt til rekrutteringen af patienterne samt som primært effektmål, hvilket, af praktiske årsager, ofte ikke anvendes til vurdering af agiterede patienter inden behandlingen igangsættes (16).

 

Herudover savnes blindede, randomiserede, kliniske forsøg, der vurderer effekten af Adasuve i forhold til en aktiv komparator. Desuden ekskluderede de kliniske forsøg patienter, der var agiterede som følge af bl.a. stof- eller alkoholmisbrug, hvorfor de inkluderede patienter ikke er repræsentative for den fulde patientpopulation, hvortil Adasuve er indiceret.

 

 

Bivirkninger

I fase 2 studiet blev der rapporteret signifikant flere bivirkninger i 9,1 mg loxapin-gruppen i forhold til placebo, mens mængde af rapporterede bivirkninger var af samme størrelsesorden som placebo i de to fase 3 studier. Bronkospasme blev rapporteret som en ikke almindeligt forekommende, men alvorlig bivirkning på trods af, at omkring 80% af inkluderede patienter i fase 3 studierne var rygere. Imidlertid blev patienter med aktiv lungesygdom ekskluderet fra studierne, hvorfor den reelle risiko for lunge-relaterede bivirkninger muligvis er højere i klinikken. Meget almindelige bivirkninger er smagsforstyrrelse og sedation, mens almindelige bivirkninger inkluderer svimmelhed (som dog var af samme størrelsesorden eller hyppigere i placebo-grupperne end med loxapin), halsirritation, mundtørhed og træthed (5,6).

 

Bivirkninger ved kronisk oral brug af loxapin inkluderer desuden sedation, døsighed, ekstrapyramidale symptomer, kardiovaskulære symptomer (takykardi, hypo- samt hypertension m.v.) samt antikolinerge bivirkninger (fx øjentørhed, sløret syn og urinretention) (17).

 

 

Interaktioner

Øvrige sederende og respirationsdæmpende lægemidler bør anvendes med forsigtighed. Desuden bør der udvises forsigtighed ved samtidig anvendelse af lægemidler, der sænker krampetærsklen som fx clozapin, tramadol, tricykliske antidepressiver eller selektive serotoningenoptagshæmmere (SSRI). Samtidig brug af CYP1A2-hæmmere, såsom ciprofloxacin, propranolol og refecoxib, bør undgås (17).

 

Øvrige interaktioner kan ses på www.interaktionsdatabasen.dk og www.produktresume.dk

 

 

Kontraindikationer

Adasuve er kontraindiceret til patienter med aktiv lungesygdom såsom astma og kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL). Desuden er der observeret en overdødelighed i ældre patienter med demens-relateret psykose ved behandling med loxapin (17).

Overfølsomhed overfor loxapin eller amoxapin (17).

 

 

Pris

Adasuve er hospitalsforbeholdt med udlevering ”BEGR” og apotekets indkøbspris er 539kr.

 

 

Særlige forhold

Adasuve må kun administreres i hospitalsomgivelser under opsyn af sundhedspersonale.


En korttidsvirkende bronkodilaterende beta-agonist skal være til rådighed til behandling af eventuelle svære respiratoriske bivirkninger (bronkospasme), hvilket typisk blev observeret indenfor de første 25 min i kliniske forsøg.

 

 

Produktresumé

Produktresuméet for Adasuve kan findes her

 

 

Kontakt

Ved spørgsmål eller kommentarer til anmeldelsen, kan IRF kontakes på: irf@sst.dk.

 

 

Referencer

  1. Hankin CS, Bronstone A, Koran LM. Agitation in the inpatient psychiatric setting: a review of clinical presentation, burden, and treatment. J Psychiatr Pract 2011 May;17(3):170-185.
  2. Gillies D, Sampson S, Beck A, Rathbone J. Benzodiazepines for psychosis-induced aggression or agitation. Cochrane Database Syst Rev 2013 Sep 18;9:CD003079.
  3. Brown R, Taylor MJ, Geddes J. Aripiprazole alone or in combination for acute mania. Cochrane Database Syst Rev 2013 Dec 17;12:CD005000.
  4. Powney MJ, Adams CE, Jones H. Haloperidol for psychosis-induced aggression or agitation (rapid tranquillisation). Cochrane Database Syst Rev 2012 Nov 14;11:CD009377.
  5. Kwentus J, Riesenberg RA, Marandi M, Manning RA, Allen MH, Fishman RS, et al. Rapid acute treatment of agitation in patients with bipolar I disorder: a multicenter, randomized, placebo-controlled clinical trial with inhaled loxapine. Bipolar Disord 2012 Feb;14(1):31-40.
  6. Lesem MD, Tran-Johnson TK, Riesenberg RA, Feifel D, Allen MH, Fishman R, et al. Rapid acute treatment of agitation in individuals with schizophrenia: multicentre, randomised, placebo-controlled study of inhaled loxapine. Br J Psychiatry 2011 Jan;198(1):51-58.
  7. Natesan S, Vanderspek S, Nobrega JN, McClelland RA, Kapur S. Contrasting loxapine to its isomer isoloxapine--the critical role of in vivo D2 blockade in determining atypicality. Schizophr Res 2005 Sep 15;77(2-3):189-199.
  8. Heel RC, Brogden RN, Speight TM, Avery GS. Loxapine: a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy as an antipsychotic agent. Drugs 1978 Mar;15(3):198-217.
  9. Chakrabarti A, Bagnall A, Chue P, Fenton M, Palaniswamy V, Wong W, et al. Loxapine for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2007 Oct 17;(4)(4):CD001943.
  10. Paprocki J, Versiani M. A double-blind comparison between loxapine and haloperidol by parenteral route in acute schizophrenia. Curr Ther Res Clin Exp 1977 Jan;21(1):80-100.
  11. Fruensgaard K, Korsgaard S, Jorgensen H, Jensen K. Loxapine versus haloperidol parenterally in acute psychosis with agitation. A double-blind study. Acta Psychiatr Scand 1977 Oct;56(4):256-264.
  12. Spyker DA, Munzar P, Cassella JV. Pharmacokinetics of loxapine following inhalation of a thermally generated aerosol in healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2010 Feb;50(2):169-179.
  13. Allen MH, Feifel D, Lesem MD, Zimbroff DL, Ross R, Munzar P, et al. Efficacy and safety of loxapine for inhalation in the treatment of agitation in patients with schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 2011 Oct;72(10):1313-1321.
  14. Citrome L. Aerosolised antipsychotic assuages agitation: inhaled loxapine for agitation associated with schizophrenia or bipolar disorder. Int J Clin Pract 2011 Mar;65(3):330-340.
  15. Food and Drug Administration (FDA). NDA Letter. 2012; Available at: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2012/022549Orig1s000ltr.pdf. Tilgået 05/14, 2014.
  16. Marco CA, Vaughan J. Emergency management of agitation in schizophrenia. Am J Emerg Med 2005 Oct;23(6):767-776.
  17. European Medicines Agency. Assessment report. December 2012.

 

 


Til toppenTil toppen

 

Siden sidst opdateret: 22. september 2015 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top