Du er her: IRF Anmeldelser Præparatanmeldelser Præparatanmeldelser arkiv Adartrel og Sifrol

Print

Adartrel og Sifrol


Denne side opdateres ikke længere da den er mere end ét år gammel


Restless Legs Syndrome – godkendt indikation for Adartrel og Sifrol

    
To præparater, Adartrel og Sifrol, har for nylig fået indikationen Restless Legs Syndrome. I det følgende præsenteres evidensen herfor. Der er ikke lavet studier, der direkte sammenligner effekten af de to stoffer.

Konklusion

  • Adartrel medfører en absolut forbedring på 2,5 – 3,7 patientvurderede point ud af 40 mulige på IRLS-skalaen (International Restless Legs Syndrome).
  • Sifrol medfører en absolut forbedring på 4,3 patientvurderede point ud af 40 mulige på IRLS-skalaen.
  • Adartrel medfører et fald i antallet af natlige, ufrivillige benbevægelser per time på 75 % mod et fald på 7 % i placebogruppen.
  • Sifrol medfører et fald i antallet af natlige, ufrivillige benbevægelser per time på 74 - 98 % mod et fald på 3 -12 % i placebogrupperne.
  • Ved dagligt forekommende symptomer og manglende effekt af livsstilsændringer kan en af de to dopamin-agonister forsøges.

Baggrund

Restless Legs Syndrome (RLS) er ikke det samme som natlige lægkramper. Det er derimod en neurologisk lidelse, karakteriseret ved ubehag, smerte og kriblende fornemmelser i benene i hvile. Bevægelse af benene afhjælper ubehaget. Tilstanden er ofte værst om aftenen og natten. Hos nogle er det påvirkningen af søvnen, som er det mest generende symptom, fordi indsovningstiden forlænges, og søvnen afbrydes. RLS kan forekomme intermitterende eller dagligt og kan være idiopatisk eller forekomme sekundært til andre neurologiske lidelser, graviditet, diabetes, nyresygdom eller medicinsk behandling. Årsagen til idiopatisk RLS er ukendt (1).

Industri-sponsorerede undersøgelser har fundet prævalenser på 5,5 % og 11,1 % (2,3). Danske neurologer anslår dog, at kun omkring 1 – 1,5 % af befolkningen er så generet, at de ønsker behandling.

Begge præparater er non-ergotderiverede dopamin-agonister, der også anvendes til behandling af Parkinsons syge. Sifrol (pramipexol) har både indikationen Parkinsons syge og RLS, hvorimod det aktive stof i Adartrel, ropinirol, sælges til behandling af Parkinsons syge under navnet Requip.

Som primære effektmål har man brugt forbedring på IRLS-skalaen. Skalaen består af 10 spørgsmål relateret til symptomerne og deres indflydelse på søvn, humør og funktionsniveau. Patienten kan tildele hvert spørgsmål 0 til 4 point, hvor 4 point beskriver den værst tænkelige situation og 0 point den bedst tænkelige. Den maksimale score er således 40 point. En anden subjektiv patient-vurdering af tilstanden, Clinical Global Impressions – Global Improvement (CGI-I) skalaen er også brugt. Andre primære effektmål var forskellen i antal Periodic Leg Movements during Sleep (PLMS) per time, Periodic Leg Movements during time in bed (PLM) per time og antal Periodic Leg Movements during Wakefulness (PLMW) per time.

Adartrel

Effekt

GlaxoSmithKline har undersøgt effekten af ropinirol på RLS i 4 randomiserede, dobbelt-blindede, placebo-kontrollerede 12-ugers undersøgelser (4,5,6,7). Patienterne skulle score mindst 15 på IRLS-skalaen før inklusion.

Ropinirolbehandlingen blev initieret med en dosis på 0,25 mg/dag og blev over 7 uger optitreret til optimal dosis, dog max. 4 mg/dag. Medicinen blev administreret 1 til 4 timer før sengetid. Som primært effektmål har 3 af studierne (4,5,6) set på forbedring på IRLS-skalaen. Det 4. studie (7) så på forskellen i PLMS per time.

I en metaanalyse (17) har GlaxoSmithKline poolet resultaterne for de hårdest ramte patienter fra de ovenstående studier. Det primære effektmål var forskel i IRLS-score fra baseline til uge 12.

GlaxoSmithKline har endvidere undersøgt langtidseffekten i et 36-ugers studie (8). Patienter, som havde responderet på ropinirol-behandling i et enkelt-blindet 24-ugers forsøg, blev randomiseret til yderligere 12 ugers dobbelt-blindet behandling med enten ropinirol eller placebo. Det primære effektmål var andelen af patienter, som udgik grundet manglende effekt eller som oplevede relaps. Relaps blev defineret som en stigning i IRLS-score på mindst 6 point fra uge 24 til uge 36.

Endelig har en uafhængig gruppe neurologer undersøgt effekterne af ropinirol (startdosis 0,25 mg x 2) og gabapentin (startdosis 300 mg x 1) i et lille, ublindet, randomiseret 4-ugers studie (9). Det primære effektmål var forskellen i PLMS per time.

 

Tabel 1 Resultater af ropinirol-studierne
Reference  Antal patienter  Resultater
4
Trenkwalder (2004)

284

  • 146 ropinirol
  • 138 placebo
Forskel i IRLS-score fra baseline til uge 12:Ropinirol-grp: -11,04 (SD 0,719) Placebo-grp: -8,03 (0,738). Forskellen mellem grupperne var statistisk signifikant -3,01 (95 % CI -5,03 til -0,99) (P=0,0036).
5
Walters (2004)

267

  • 131 ropinirol
  • 136 placebo
Forskel i IRLS-score fra baseline til uge 12: Ropinirol-grp: -11,2 (SD 0,76) Placebo-grp: -8,7 (0,75) Forskellen mellem grupperne var statistisk signifikant -2,5 (95 % CI -4,6 til -0,4) (P=0,0197).
6
Bogan (2006)

380 

  • 187 ropinirol
  • 193 placebo
Forskel i IRLS-score fra baseline til uge 12: Ropinirol-grp: -13,5 (SD 1,2) Placebo-grp: -9,8 (1,2) Forskellen mellem grupperne var statistisk signifikant -3,7 (95 % CI -5,4 til -2,0) (P<0,001).
7
Allen (2004)

65 

  • 32 ropinirol
  • 33 placebo
Forskel i gennemsnitligt antal PLMS/time fra baseline til uge 12: Ropinirol-grp: fra 48,5 til 11,8 Placebo-grp: fra 37,5 til 34,2 Faldet var 75 % i ropinirolgruppen og 7 % i placebogruppen og forskellen mellem grupperne var statistisk signifikant -27,2 (95 % CI -39,1 til -15,4) (P<0,0001).
8
Karrasch (2004)
92 Andel patienter der udgik/med relaps i løbet af de 12 uger:Ropinirol-grp: 32,6 % Placebo-grp: 57,8 %Forskellen mellem grupperne var statistisk signifikant OR 0,33(95 % CI -39,1 til -15,4)(P=0,0156).
9
Happe (2003)

16 

  • 8 ropinirol
  • 8 gabapentin
Forskel i gennemsnitligt antal PLMS/time fra baseline til uge 4: Ropinirol-grp: fra 48,4 til 13,2 Gabapentin-grp: fra 39,2 til 22,6 Det er ikke angivet, om forskellen mellem grupperne var statistisk signifikant.
17
Giorgi(2006)

454

  • 219 ropinirol
  • 235 placebo
Forskel i IRLS-score fra baseline til uge 12 (aflæst): Ropinirol-grp: -15 (SD 0,75) Placebo-grp: -11 (0,75) Forskellen mellem grupperne var statistisk signifikant -4,0 (95 % CI -5,6 til -2,4) (P<0,0001).

 

Bivirkninger

Kvalme forekom hos 16 - 35 % flere ved ropinirol-behandling end ved placebobehandling, opkastning hos 7 - 16 % flere, somnolens/træthed hos 4 – 9 % flere, svimmelhed hos 4 – 16 % flere (5,6,7,8). Hovedpine forekom i 2 studier hos 3 -16 % flere i ropinirol-gruppen (7,8) og i 2 studier hos 3 % flere af de placebo-behandlede (5,6). Augmentation (forstærkning) i form af hyperkinesier forekom hos 8 patienter (1 behandlet med placebo). I 4 af tilfældene fortog hyperkinesierne sig spontant efter fortsat behandling med ropinirol (7,8).

I produktresuméet for Adartrel (10) er angivet, at de hyppigst forekommende bivirkninger i RLS-doser er kvalme, opkastninger, nervøsitet, synkoper, somnolens, svimmelhed, abdominalsmerter og træthed. Adartrel er ikke mærket med advarselstrekant.

Interaktioner

Ifølge Interaktionsdatabasen (16) kan ropinirol muligvis øge effekten af warfarin, men kan anvendes ved omhyggelig INR-kontrol og evt. dosisjustering. Interaktionen er dog ringe dokumenteret.

Pris

Prisen for 12 ugers behandling ligger mellem 285 kr. og 1600 kr. Der ydes generelt tilskud til præparatet.

Sifrol

Effekt

Boehringer Ingelheim har undersøgt effekten af pramipexol på RLS i 4 randomiserede, dobbelt-blindede, placebo-kontrollerede studier. 3 af studierne er hidtil publiceret (11,12, 18).

I det ene studie (11) blev patienterne randomiseret 1:1:1:1:1 til 3 ugers behandling med hhv. pramipexol-base 0,088 mg/dag, 0,18 mg/dag, 0,35 mg/dag, 0,54 mg/dag eller placebo. Startdosis var 0,088 mg/dag, med evt. optitrering med 0,088 mg hver fjerde dag. Dosis skulle indtages 1 gang dagligt 2 – 3 timer før sengetid. Patienterne scorede alle mindst 15 på IRLS-skalaen før inklusion. Det primære effektmål var forskellen i PLM per time fra baseline til uge 3.

I det andet studie (12) blev patienter, som havde oplevet en markant forbedring efter 6 måneders ublindet behandling med pramipexol (periode 1), inkluderet. Markant forbedring var et fald til ≤ 15 på IRLS-scoren og en vurdering af tilstanden som "rigtig meget forbedret" eller "meget forbedret" på CGI-I skalaen. Patienterne blev randomiseret til 3 måneders (periode 2) behandling med placebo eller pramipexol. Artiklen beskæftiger sig med periode 2. Det primære effektmål var tiden, indtil IRLS-scoren ikke længere var under 15, samtidig med at tilstanden målt ved hjælp af CGI-I var "minimalt værre", "meget værre" eller "rigtig meget værre" sammenlignet med tilstanden ved start på periode 2.

I det tredje studie (18) blev patienter med en IRLS-score 15 point randomiseret 1:1:1:1 til 12 ugers behandling med hhv. pramipexol-base 0,18 mg/dag, 0,35 mg/dag, 0,54 mg/dag eller placebo. Startdosis var 0,18 mg/dag, med evt. optitrering med 0,18 mg/uge indtil den randomiserede dosis var nået. Det primære effektmål var forbedring på IRLS-skalaen fra baseline til uge 12, og andelen af patienter der vurderede tilstanden som "meget forbedret" eller "rigtig meget forbedret" på CGI-I skalaen.

Pharmacia and Upjohn har sponsoreret en undersøgelse af pramipexols effekt på RLS efter 10 ugers behandling (13). Studiet var et randomiseret, dobbelt-blindet, placebo-kontrolleret cross-over studie, hvor patienterne behandledes i 2 x 4 uger, med en 2 ugers udvasknings-periode ind i mellem. Initialdosis af pramipexol var 0,264 mg /dag, indtaget 1 time før sengetid. Dosis øgedes til 1,08 mg/dag. De primære effektmål var PLMS per time og PLMW per time. En populationsstørrelse på 10 patienter var nødvendig for at kunne detektere en forskel på mindst 70 % i forhold til placebo. Et yderligere primært effektmål var patienternes subjektive vurdering af effekten på RLS målt i dagtimerne, om aftenen, ved sengetid og om natten. Den daglige score var mellem 0 (ingen symptomer) og 3 (svære symptomer) og den ugentlige således mellem 0 og 21 for hvert af de fire måletidspunkter.

Siden er det undersøgt, om effekten blev opretholdt over en periode på gennemsnitligt 7,8 (+/- 3) måneders behandling (14). Det primære effektmål var patienternes subjektive vurdering (som i 13).

 

 

Tabel 2 Resultater af pramipexol-studierne   
Reference Antal patienter Resultater
11
Partinen (2006)

109

  • 21 prx 0,088mg
  • 22 prx 0,18 mg
  • 22 prx 0,35 mg
  • 22 prx 0,54 mg
  • 22 placebo
Forskel i gennemsnitligt antal PLM/time fra baseline til uge 3:
0,088mg-grp: fra 63,10 til 10,4 (P<0,01)
0,18mg-grp: fra 36,85 til 5,8 (P<0,001)
0,35 mg-grp: fra 35,90 til 9,35 (P<0,001)
0,54mg-grp: fra 40,30 til 10,30 (P<0,001)
Placebo-grp: fra 51,75 til 48,75 (NS)
Faldet var 74 - 84 % i pramipexolgrupperne og 6 % i placebogruppen og forskellene mellem grupperne var i alle tilfælde statistisk signifikant (P<0,0001).
12
Trenkwalder (2006)

147

  • 78 prx
  • 69 placebo
Tid til 15 % af patienter oplevede markant forværring:
Pramipexol-grp: 42 dage
Placebo-grp: 5 dage
Tid til 50 % af patienter oplevede markant forværring:
Pramipexol-grp: >12 uger
Placebo-grp: 7 dage Forskellene mellem grupperne var i begge tilfælde statistisk signifikante (P<0,0001).
13
Montplaisir (1999)

10

  • 1. periode:
    • 4 prx
    • 6 placebo
  • 2. periode:
    • 6 prx
    • 4 placebo
Forskel i gennemsnitligt antal PLMS/time fra baseline til uge 10:
Pramipexol-grp: fra 77,1 til 1,7  
Placebo-grp: fra 77,1 til 68,0  Faldet var 98 % i pramipexolgruppen og 12 % i placebogruppen og forskellen mellem grupperne var statistisk signifikant (P=0,01).
Forskel i gennemsnitligt antal PLMW/time fra baseline til uge 10:
Pramipexol-grp: fra 66,4 til 13,5  Placebo-grp: fra 66,4 til 64,3 Faldet var 80 % i pramipexolgruppen og 3 % i placebogruppen og forskellen mellem grupperne var statistisk signifikant (P=0,01).
Subjektiv symptomreduktion fra baseline til uge 10:Om dagen: fra 5,8 til 1,6 (P=0,014)
Om aftenen: fra 9,3 til 1,7 (P=0,05)
Ved sengetid: fra 9,2 til 1,5 (P=0,003)
Om natten: fra 9,5 til 2,1 (P=0,009)
14
Montplaisir (2000)

7

alle prx

Subjektiv symptomreduktion fra baseline til måned 7,8 (+/- 3):
Om dagen: fra 5,5 til 4 (NS)
Om aftenen: fra 10 til 5,5 (NS)
Ved sengetid: fra 12 til 4 (P=0,018)
Om natten: fra 15 til 3 (P=0,028)
18
Winkelman(2006)

345

  • 89 prx 0,18 mg
  • 80 prx 0,35 mg
  • 90 prx 0,54 mg
  • 86 placebo
Forskel i IRLS-scoren fra baseline til uge 12:0,18mg-grp:
-12,8 (SD 1,0 aflæst)0,35 mg-grp: -13,8 (1,0 aflæst)
0,54mg-grp: -14,0 (1,0 aflæst)
Placebo-grp: -9,3 (1,0 aflæst)
Forskellen mellem pramipexolbehandling og placebobehandling var statistisk signifikant -4,3 (P=0,0001).
Andel CGI-I responders fra baseline til uge 12:0,18mg-grp: 74,7 %0,35 mg-grp: 67,9 %0,54mg-grp: 72,9 %Placebo-grp: 51,2 %
Forskellen mellem pramipexolbehandling og placebobehandling var i alle tilfælde statistisk signifikant.

 

Bivirkninger

Af de pramipexol-behandlede fik 10,4 – 15,3 % flere end de placebo-behandlede kvalme (11,12, 18), 1,9 - 7 % flere nasofaryngitis (11,12, 18), 0,4 % flere hovedpine (18), 5,4 % flere oplevede somnolens (18), 0,3 % flere oplevede træthed (18), og 1,2 % flere oplevede søvnløshed (18). Omvendt fik 12 % flere i placebo-gruppen hovedpine, 4,3 % flere oplevede træthed (11), og 2,7 % flere blev svimle (18). Forværring af RLS defineredes i artiklerne som værende forskelligt fra augmentation, hvilket ingen oplevede. Forværring oplevede 8 patienter, 3 af disse i placebo-behandling.

I produktresuméet for Sifrol (15) er angivet, at kvalme, hovedpine og træthed er de hyppigst forekommende bivirkninger af pramipexol i RLS-doser.

Interaktioner

Ifølge Interaktionsdatabasen (16) er der ikke identificeret klinisk betydende interaktioner mellem pramipexol og andre lægemidler.

Pris

Prisen for 12 ugers behandling ligger mellem 366 kr. og ca. 1500 kr. Der ydes generelt tilskud til præparatet.

Konklusion

Den subjektive, men grundigt validerede, IRLS-skala er umiddelbart et mere reelt mål for patienternes gevinst ved behandlingen end de objektive undersøgelser af PLM, PLMS og PLMW. Der er behov for konsensus om, hvilken parameter der skal anvendes i studier af effekten på RLS.

I designet af Adartrel-studierne brugte man en grænse på 6 point på IRLS-skalaen som afgørende for populationens størrelse. Forskellen mellem placebo- og Adartrelbehandling var 2,5 - 3,7 point. Forskellen nåede op på 4 point i en selekteret del af patienterne (17). I studiet af Winkelman fandtes en forskel mellem placebo- og Sifrolbehandling på 4,3 point på IRLS-skalaen (18).

Der er flere mulige årsager til den noget skuffende forskel mellem behandling med placebo og aktivt stof. Det anføres i ref. 17, at der findes en korrelation mellem sygdommens sværhedsgrad og behandlingseffektens størrelse, og at de inkluderede patienter ikke har været syge nok. Den lille forskel kunne dog også bunde i præparaternes reelle effekt.

Det mere objektive effektmål fald i antal natlige, ufrivillige benbevægelser per time siger ikke direkte noget om, i hvor høj grad patienten oplevede en forbedring i forbindelse med behandlingen. Her ses dog en mere markant forskel mellem behandling med aktivt stof og placebo. Adartrel medførte et fald i antallet af natlige, ufrivillige benbevægelser per time på 75 %, hvor faldet ved brug af placebo var 7 % (7). Ved brug af Sifrol faldt antallet med 74 – 98 %, mod 3 -12 % ved brug af placebo (11,13).

Langtidsstudierne viste, at virkningen af begge lægemidler forsvandt hos mindre end 50 % af patienterne, når behandlingen fortsatte i mere end 24 uger/6 måneder (8, 14).

Til intermitterende RLS anbefales ikke at behandle medicinsk, men at forsøge de livsstilsændringer, som er nævnt i reference 1. I klinisk praksis er omhyggelig diagnosticering og selektion af de hårdest ramte patienter derfor afgørende. Ved dagligt forekommende symptomer og manglende effekt af livsstilsændringerne, kan 1 af de 2 dopamin-agonister forsøges. Effekten bør vurderes nøje efter 10 – 12 ugers behandling, og behandlingen seponeres, hvor der ikke er markant forbedring. Ved manglende effekt eller uacceptable bivirkninger kan man evt. forsøge med et præparatskift. De, der hjælpes af stofferne, kan behandles sikkert i længere tid.

Kontaktperson på IRF

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

Referencer

  1. Jennum P. Restless Legs Syndrome. Månedsbladet Rationel Farmakoterapi nr. 7, juli 2005.
  2. Ohayon MM & Roth T. Prevalence of restlegs legs syndrome and periodic limb movement disorder in the general population. Journal of Psychosomatic Research 2002; 53: 247-54.
  3. Hening W et al. Impact, diagnosis and treatment of restless legs syndrome (RLS) in a primary care population: the REST (RLS epidemiology, symptoms, and treatment) primary care study. Sleep Medicine 2004; 5: 237-46.
  4. Trenkwalder C et al. Ropinirole in the treatment of restless legs syndrome: results from the TREAT RLS 1 study, a 12 week, randomised, placebo controlled study in 10 European countries. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75: 92-7.
  5. Walters AS et al. Ropinirole Is Effective in the Treatment of Restless Legs Syndrome. TREAT RLS 2: A 12-Week, Double-Blind, Randomized, Parallel-Group, Placebo-Controlled Study. Movement Disorders 2004; 19: 1414-23.
  6. Bogan RK et al. Ropinirole in the Treatment of Patients with Restless Legs Syndrome: A US-Based Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Clinical Study. Mayo Clin Proc 2006; 81(1): 17-27. 
  7. Allen R et al. Ropinirole decreases periodic leg movements and improves sleep parameters in patients with restless legs syndrome. Sleep 2004; 27(5): 907-14.  
  8. Karrasch J et al. Maintained Effeicacy with Ropinirole: Results of a Multinational 36-Week Study of Patients with RLS. Sleep 2004; 27 (Abstract Suppl): A294.
  9. Happe S et al. Gabapentin versus Ropinirole in the treatment of Idiopathic Restless Legs Syndrome. Neuropsychobiology 2003; 48: 82-6.
  10. Produktresumé for Adartrel www.produktresume.dk.
  11. Partinen M et al. Efficacy and safety of pramipexole in idiopathic restless legs syndrome: A polysomnographic dose-finding study – The PRELUDE study. Sleep Med 2006; 5: 407-17.
  12. Trenkwalder C et al.Controlled withdrawal of pramipexole after 6 months of open-label treatment in patients with restless less syndrome. Mov Disord 2006; June 5.
  13. Montplaisir J et al. Restless legs syndrome improved by pramipexole: A double-blind trial. Neurology 1999; 52: 938-43.
  14. Montplaisir J et al. Pramipexole in the treatment of restless legs syndrome: A follow-up study. Eur J Neurol 2000; 7(S1): 27-31.
  15. Produktresumé for Sifrol http://www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/Sifrol/Sifrol.htm
  16. www.interaktionsdatabasen.dk.
  17. Giorgi L et al. Efficacy and tolerability of ropinirole in patients with restless legs syndrome and a baseline IRLS total score  24 points – data from the ropinirole clinical trial programme. Current Medical Reseach and Opinion 2006; 22(10): 1867-77.
  18. Winkelman JW et al. Efficacy and safety of pramipexole in restless legs syndrome. Neurology 2006; 67: 1034-39.


Læs mere om lidelsen Restless Legs Syndrome i Rationel Farmakoterapi nr. 7 2005.

Oversigt over andre anmeldelser.

Institut for Rationel Farmakoterapi, 1. september 2006


 

Siden sidst opdateret: 11. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top