Du er her: IRF Ændrede retningslinjer Paracetamol til børn: Fortsat sikkert - men med omtanke…

Print

Paracetamol til børn: Fortsat sikkert - men med omtanke…


Paracetamol er stadig, korrekt anvendt, et godt og bivirkningsfrit lægemiddel til brug i håndkøb mod smerte og feber – også hos børn. Ved overdosering er der dog risiko for alvorlige leverskader. Det var konklusionen på en ekstern høring i den svenske lægemiddelstyrelse.

Høringen var tilrettelagt på baggrund af historier i medierne om børn, der får for lave doser af den smerte- og feberdæmpende medicin.

IRF resumerer her den svenske gennemgang og tilføjer erfaringer fra den danske Giftlinje.


Konklusion

  • Korrekt anvendt er paracetamol et godt og sikkert lægemiddel.
  • Den publicerede videnskabelige dokumentation for effekt og bivirkninger er begrænset, men der er stor erfaring med klinisk brug - både som håndkøb og på recept.
  • Der er ikke tilstrækkeligt evidens for en generel ændret dosis-rekommandation, da paracetamol i vid udstrækning bruges uden en læges vurdering.
  • Der findes dog data fra studier på bl.a. postoperativ smertelindring, der kan tale for, at børn, efter lægelig vurdering og i korte perioder, kan få paracetamol-doser, der overstiger de normale. Maksimale risikofri dosis kendes dog ikke.
  • Der er pt. ikke anledning til at ændre behandlingsrekommandationer.


IRF mener

  • Korrekt anvendt er paracetamol et godt og sikkert lægemiddel – også til børn. 
  • Ved stærke smerter, fx post-operativt og efter lægefaglig vurdering, kan dosis af paracetamol øges kortvarigt og maksimalt i 2-3 døgn. Samlet døgndosis må dog aldrig overstige 75-90 mg/kg.
  • Generelt er evidensen for en effekt af analgetika på feber og almentilstand hos små børn begrænset, og paracetamol reducerer ikke risikoen for feberkramper. En dansk oversigtsartikel har da også påpeget, at brugen af paracetamol så vidt muligt bør begrænses til smertebehandling. 
  • Evt. bivirkninger til paracetamol (uanset dosis) hos børn skal indberettes til www.meldenbivirkning.dk

Baggrund


Paracetamol blev syntetiseret allerede i 1877, men fik først i 1958 en klinisk betydning på grund af konkurrence fra aspirin og fenacetin. Paracetamol findes i dag som tabletter, stikpiller og mikstur til børn. Endelig findes lægemidlet i en formulering til intravenøst brug.

Der er stor enighed om paracetamol’s effekt mod feber og smerte til børn på internationalt plan og medicinering med midlet til børn, især i håndkøb, synes at være meget almindeligt (1,2). En stor engelsk undersøgelse har vist, at 84 % af alle børn mellem 0 og 6 måneder på et tidspunkt medicineres med paracetamol (3). En anden viste, at 94 % mellem 6 måneder og 5 år har brugt midlet (2). En svensk undersøgelse har netop vist, at paracetamol er det håndkøbslægemiddel, der bruges mest af børn og er det mest ordinerede lægemiddel på hospitalet (4).

Den systematiske viden om effekten af paracetamol er dog begrænset. En Cochrane rapport fra 2008 konkluderede således: “This systematic review shows that inconsistent and weak evidence supports the use of paracetamol to reduce fever in children. This does not mean that paracetamol is ineffective, but simply that the numbers of reliable studies evaluating it against placebo are too few to be sure it has a therapeutic effect (5)”.

 

Formålet med denne oversigt er derfor at bibringe viden om dosering og sikkerhed af paracetamol, og om der findes evidens for at ændre rekommandationerne.

 

Dosering


Den rekommanderede dosis til børn er 50 mg/kg legemsvægt/døgn fordelt på 3-4 doser (børn 8-14 år 0,5-1 g morgen og aften) (www.medicin.dk). Dette svarer til 3-4 daglige doser af 10-15 mg/kg. I de fleste lærebøger rekommanderes doser på 10–15 mg/kg (10,11). Visse forfattere foreslår dog, at barnet ved indlæggelse, og efter lægefaglig vurdering, kortvarigt kan få en større dosis (30–40 mg/kg til maksimalt 75–90 mg/kg/døgn) for at opnå optimal smertelindring (12,13,14).

 

Forældre både over- og underdoserer paracetamol til deres børn. Blandt 200 børn, som kom til en pædiatrisk akutmodtagelse, havde 140 brugt paracetamol i hjemmet og af disse havde 38 % fået for lav dosis (< 10 mg/kg) og 15 % for høj dosis (> 15 mg/kg) givet hver sjette time (6). Et lignende resultat blev rapporteret i en brasiliansk undersøgelse (7,8). Underdosering kan således være et problem ligesom overdosering.

 

Feber uden smerte kræver som regel en lavere dosis paracetamol, og bør derfor være et mindre problem. Den febernedsættande effekt er bedre undersøgt end den smertestillende, men det kliniske endepunkt fremgår langt fra altid tydeligt af studierne.

 

En undersøgelse blandt giftcentraler i Nordamerika og Europa har vist, at den maksimalt tolererede dosis er forskellig fra land til land. Mediandosis for risikofri dosis i spørgeskemaundersøgelsen var 75 mg/kg/dag. Yderligere fandt undersøgelsen, at der var forskel på behandlingen af et barn, som havde fået 90 mg/kg/dag i 4 døgn og som havde let forhøjede transaminaser. Ca. halvdelen (54 %) foreslog behandling med acetylcystein, mens 35 % af giftcentralerne ikke ville behandle barnet med medicin (9). (vedr. retningslinier for den danske giftlinje se Diskussion).

 

I et randomiseret dobbeltblindet studie med 51 børn sås inden forskel i tiden til febersænkning efter dosering med paracetamol oralt eller rektalt (15).


Effekt


Størstedelen af alle tilgængelige studier med paracetamol og børn har fokuseret på behandling af feber, hvorfor viden om dosis-effekt ved smerte er mere begrænset. Et dobbelblindet randomiseret studie med 121 børn med feber fandt, at de som fik en initial dosis på 30 mg/kg havde en hurtigere og kraftigere temperatursænkning end børn som fik 15 mg/kg som initial dosis (16). Ved behov kunne der gives 15 mg/kg yderligere efter 4 timer. Der var ingen forskel på antal bivirkninger. I en anden undersøgelse med børn med feber, som enten fik paracetamol 15 mg/kg oralt eller 30 mg/kg rektalt, så man ingen forskel på den febernedsættende effekt efter 3 timer. Hos lidt ældre børn (> 25 kg) gav 1 g paracetamol rektalt sjældent opnåede en terapeutisk serumkoncentration mens børn, som fik 40 mg/kg rektalt (i praksis ca. 2 g) næsten alle opnåede terapeutiske niveauer (18).

Endelig fandt Birmingham et al. (19), at en initialdosis på 40 mg/kg fulgt af 20 mg/kg hver 6. time gav en stabil terapeutisk plasmakoncentration. Konklusionen i dette studie blev, at forældre, som ikke oplever en tilstrækkelig smertelindring hos barnet efter paracetamol-behandling har givet barnet for lav dosis og at en terapeutisk plasmakoncentration derfor aldrig blev opnået.

 

Sikkerhed – levertoksisitet og dosis


Det er først og fremmest risikoen for leverpåvirkning, der gør sig gældende for paracetamol’s bivirkningsprofil – trods det er sjældent ved lave doser (20,21). Men der er uenighed om, hvilke doser man kan give til børn uden risiko for leverskader. I en gennemgang af 27 000 børn som i gennemsnit fik 12 mg paracetamol/kg fandtes ingen tilfælde af leverskade (22).

Et andet ikke ukendt problem er forgiftninger i forbindelse med selvmordsforsøg eller ved fejltagelser (23). For at mindske risikoen for forgiftninger er det indført i Sverige fra 2009, at kun pakninger med maksimalt 20 tabletter à 500 mg må sælges i håndkøb. Der er ikke enighed om, hvor grænsen for en giftig dosis går. Der er rapporteret leversvigt hos børn som fik en højere dosis end rekommandaret (24-27). Heubi et al. (28) beskrev 47 børn i USA, der fik en højere dosis paracetamol end anbefalet (op mod 60–75 mg/kg/dag), og af disse døde ca. halvdelen, mens tre overlevede efter en levertransplantation.
 
I en australsk undersøgelse (29) fandt man, at ud af 11 børn som blev henvist til transplantation havde fire maksimalt fået 75 mg/kg/dag, hvilket kun er en anelse over den rekommanderede dosis.En anden undersøgelse fandt ingen tilfælde af leverskade i en gruppe på 44 barn som fik 92 +/- 26 mg paracetamol/kg/dag mod feber i løbet af mindst 48 timer. Der sås dog en stigning i leverenzymer hos fire børn (30). De forskellige fund kan skyldes metodologiske forskelle (31).

 

Sikkerhed – andre faktorer end dosis


Der findes formodentligt andre faktorer end størrelsen af dosis, som påvirker toksiciteten af paracetamol hos den enkelte barn. Mange mister appetitten og drikker mindre, når de er syge, og bliver derfor lettere dehydrerede, hvilket kan være en risikofaktor for levertoksicitet med høje doser paracetamol (14,33). Malnutration, høj feber og dehydrering kan sammen med høje doser paracetamol sænke metabolismen og afgiftningskapaciteten hos et barn, og dermed give mulighed for leverskade (34). Spiseforstyrrelser kan modsat også være en risikofaktor (35).
Årsagen til leverpåvirkningen kan i visse tilfælde også være infektionssygdommen i sig selv 36). En anden forklaring kan være, at sygdommen og lægemidlet interagerer. Medicin, som inducerer P450-systemet kan øge risikoen for levertoksicitet efter en overdosis paracetamol. Der er set rapporter om leverskade hos patienter, som samtidigt er behandlet med isoniazid, der inducerer CYP2E1 i leveren (37). Alkohol inducerer dannelse af CYP2E1 i leveren og er relateret til samme prognose efter overdosis av paracetamol (38,39), evt. i sammenhæng med andre faktorer (40,41). En eventuel sammenhæng til alkohol er dog ikke relevant for små børn. Men lægemidler, som ikke inducerer CYP2E1 er også sat i forbindelse med øget risiko for leverskade.

 

Således sås en højere mortalitet efter akut overdosering med paracetamol i en gruppe patienter som fik antiepileptika sammenlignet med en gruppe som ikke fik denne slags medicin (42).

 

Sammenfatning fra den svenske gennemgang


Ved høringen i den svenske Lægemiddelstyrelse fremførte flere deltagere, at den i Fass (svarer omtrent til Medicin.dk i Danmark, red.) rekommanderede dosis på 40–60 mg/kg/døgn giver utilstrækkelig smertelindring. Der var dog enighed om, at man ikke burde øge doser til mere end maksimalt 90-100 mg/kg og i maksimalt 2-3 døgn. Det blev understreget, at børn, som foruden feber og smerte har en nedsat almentilstand og ringe fødeindtag og dehydrering, tåler paracetamol dårligere og har øget risiko for bivirkninger. Endvidere øges risikoen ved høje doser, hvis behandlingen skal fortsætte mere end et par døgn, hvilket stiller krav til, at indlægssedlen læses og at instruktionen kan forstås. Forskellen mellem en effektiv og sikker, eller en sundhedsskadelig og potentielt toksisk dosis, kan dermed være lille.

 

En dansk vinkel


Som en dansk vinkel på den svenske gennemgang har IRF spurgt Giftlinjen (på Bispebjerg Hospital) om deres instruks vedr. vedr. paracetamolforgiftninger hos børn. Af denne fremgår det, at en terapeutisk dosis er max 50 mg/kg/dag. Ved overdosering er behandlingsgrænsen 150 mg/kg. Hvis et barn har indtaget dette eller mere, skal det have NAC (N-Acetyl-Cystein). Ved risikopatienter, som fx underernærede børn eller børn med anden kronisk sygdom, har Giftlinjen en lavere grænse på 75 mg/kg.

 

Ydermere konkluderer en dansk oversigtsartikel, at paracetamol hovedsageligt bør begrænses til brug som analgetika, idet stoffet ikke reducerer risikoen for feberkramper og det kliniske formål til feberreduktion dermed er tvivlsomt (Buus Jensen og Dalhoff 2005). Anvendelse til bedring af almen-tilstanden er ydermere en tvivlsom indikation og dårligt dokumenteret i litteraturen.

 

Referencer

  1.  Hearing om dosering av paracetamol till barn. Information från Läkemedelsverket 2009;6 (211.4 KB)
  2. Giftlinjens interne instruks for paracetamolforgiftninger til børn og voksne 2009.
  3. Buus Jensen K og Dalhoff K. Paracetamoldosering til børn – anderledes end til voksne. Ugeskrift for Læger 2005;167(38):3569-3573.

 

 For numre på øvrige referencer henvises til Informationen fra den svenske Lægemiddelstyrelse (211.4 KB)

 

 


 

Siden sidst opdateret: 14. januar 2010 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top