Du er her: IRF Ændrede retningslinjer NSAID og COX-2 hæmmere

Print

NSAID og COX-2 hæmmere -  forskel i kardiovaskulær risiko?

På baggrund af de nyere epidemiologiske data anbefaler IRF, at indikationen for både NSAID og COX-2 nøje overvejes, ikke mindst med henblik på, om paracetamol kan anvendes.

 

Det er i mange tilfælde vanskeligt at finde andre muligheder for patienter med kroniske inflammatoriske bevægeapparatsygdomme og arthrose. Indtil nærmere afklaring anbefaler IRF, at patienterne bliver vurderet for evt. risikofaktorer for kardiovaskulær sygdom. Patienterne bør få så lille en dosis som muligt i tilfælde af risikofaktorer for kardiovaskulær sygdom.


Data fra nyere randomiserede studier

COX-2 hæmmernes kardiovaskulære sikkerhed har længe været diskuteret og er for nyligt vist i randomiserede kontrollerede studier (1, 2, 4, 12). IRF konkluderede for nyligt i sit månedsblad, at en lille, men mulig kardiovaskulær risiko ved de ældre NSAID, hverken kan be- eller afkræftes på det foreliggende grundlag. IRF konkluderede dog også, at en sammenhæng mellem høj COX-2 selektivitet og kardiovaskulær risiko var sandsynlig (10). Nu har fire nye case-control studier interesseret sig for, om den øgede risiko for kardiovaskulære tilfælde ved anvendelse af COX-2 hæmmere også afspejlede sig i fase 4 undersøgelser. Det er det nærmeste, man kan komme daglig klinisk praksis.


Data fra nye epidemiologiske undersøgelser (maj-juni 2005)

Engelsk case-kontrol studie
I en engelsk undersøgelse baseret på en database, hvortil knapt 500 almene praksis indberetter journaloplysninger fra deres i alt ca. 7 mio. patienter, identificerede man over 4 år 9.218 patienter med førstegangs AMI (5). De blev matchet med 86.000 kontrolpersoner hvad angår køn, alder og opfølgningstid. Ved hjælp af multivariatanalyse blev de justeret for:

  • rygerstatus
  • vægt
  • diabetes
  • hypertension
  • koronar hjertesygdom mm.

Uanset dette fandt man, at brug af rofecoxib, inden for de sidste 3 måneder før hændelsen, øgede risikoen for AMI svarende til en risikoratio på 1,32. Man fandt også ud af og nok lidt overraskende, at ibuprofen og diclofenak ligeledes øgede risikoen (RR 1,24 (1,11-1,39) henholdsvis 1,55 (1,39-1,72)). Den samme tendens gjorde sig gældende for naproxen og andre ikke selektive NSAID. Risikoen blev også udtrykt i numbers needed to harm (NHH): hos >65-årige var den 521 for diclofenak, 1005 for ibuprofen og 695 for refecoxib. Hos >25-årige henholdsvis 1.066, 2.444 og 1.833. Anvendelse af celecoxib var ikke forbundet med øget risiko for AMI.

 

Risikoen var uafhængig af, om det var patienter med eller uden koronar hjertesygdom eller diabetes. Risikoen var større ved længere tids behandling (vurderet på antallet af receptudskrivninger) for alle NSAID, men ikke for rofecoxib. Lignende resultater for ibuprofen og diclofenak er fundet i tidligere observationsstudier på højrisikopatienter (3,6).

 

Dansk case-kontrol studie

I et dansk case-control studie (7), omfattende godt 10.000 førstegangsindlæggelser på grund af AMI, medførte rofecoxib øget risiko i forhold til ikke-brugere af NSAID (justeret risikoratio 1,8, 1,47-2,21). Denne øgede risiko gik igen med andre cox-2 hæmmere 1,45 (1,09-1,93) og for gruppen af NSAID 1,68 (1,52-1,85). Risikoen med naproxen og celecoxib var dog ikke signifikant forøget, hhv. 1,5 (0,99-2,29) og 1,25 (0,97-1,62)(7). Risikoen var størst blandt nye brugere. Nye brugere vil sige patienter, der havde fået deres første recept på lægemidlet inden for de sidste 30 dage før indlæggelsen.

 

Canadisk nested case-kontrol studie
I et 4-årigt canadisk observationsstudie med 2256 patienter >66 år, der havde hjerteinsufficiens (8), fandt man, at rofecoxib og NSAID (hovedsagelig diclofenak, naproxen, indometacin og ibuprofen) i højere grad end celecoxib øgede risikoen for død af og opblussen af venstresidig hjerteinsuffiens. Risikoen blev også her justeret for rygestatus, comorbiditet, statin- og aspirinbrug mm.

 

Amerikansk nested case-kontrol studie
I et amerikansk studie med 8.143 cases i alt 2 302 029 patientår undersøgte man risikoen for alvorlig hjerte-kar-sygdom (kombineret AMI og pludselige kardiovaskulær død) for nuværende brugere sammenlignet med tidligere brugere af NSAID eller COX-2 hæmmere (defineret som forbrug, der ligger tidligere en 2 måneder før indexdatoen). Her fandt man en øget risiko for rofecoxib i doser over 25 mg, justeret oddsratio 3,0 (1,09-8,31), men ikke for 25 mg eller mindre. Man fandt ingen øget risiko for hverken celecoxib, ibuprofen eller naproxen. I gruppen "andre NSAID" (fx diclofenac og indomethacin) så man derimod en let øget risiko på 1,13 (1,01-1,27).


Konklusion

I observationsundersøgelser, som de nævnte, er der stor risiko for bias og confounders. Specielt er der risiko for "confounding by indication", fx risikoen for, at COX-2 hæmmere er søgt undgået til patienter med kendt hjertesygdom eller høj risiko for dette.

 

Data fra randomiserede kontrollerede studier, og specielt metaanalyser (9), må derfor tillægges den største betydning, når der er uoverensstemmelser mellem de randomiserede studier og observationsstudierne. Meget kan dog tyde på, at længerevarende brug af NSAID kan indebære en øget risiko for kardiovaskulær sygdom. Data fra rofecoxib, som er mere COX-2 selektivt end celecoxib, tyder dog fortsat på en sammenhæng mellem høj COX-2 selektivitet og kardiovaskulær risiko.

 

IRF må som tidligere (10), og som i meddelelsen fra Lægemiddelstyrelsen (11), anbefale, at indikationen for NSAID og COX-2 nøje overvejes ikke mindst med henblik på, om paracetamol kan anvendes. Det er i mange tilfælde vanskeligt at finde andre muligheder for patienter med kroniske inflammatoriske bevægeapparatsygdomme og arthrose.

 

Indtil nærmere afklaring anbefaler IRF, at disse patienter bliver vurderet med hensyn til risikofaktorer for kardiovaskulær sygdom, og i givet fald bliver reduceret for disse i videst mulig omfang. At patienter med hjerteinsufficiens hverken må behandles med NSAID eller COX-2 hæmmere må anses for velkendt.


Referencer

  1. Bombardier C, Laine L, Reicin A et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of refocoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1520-8.
  2. Bresalier RS, Sandler RS, Quan H et al. Cardiovascular events associated with refecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med 2005;352:1092-102.
  3. Ray WA, Stein CM, Hall K et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of serious coronary heart disease: an observational cohort study. Lancet 2002;359:118-23.
  4. Solomon SD, McMurray JJ, Pfeffer MA et al. Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention. N Engl J Med 2005;352:1071-80.
  5. Hippisley-Cox J, Coupland C. Risk of myocardial infarction in patients taking cyclo-oxygenase-2 inhibitors or conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs: population based nested case-control analysis. BMJ 2005;300:1366-9.
  6. Watson DJ, Rhodes T, Cai B et al. Lower risk of tromboembolic events with naproxen among patients with rheumatoid arthritis. Arch Intern Med 2002;162:1105-18.
  7. Johnsen SP, Larsson H, Tarone RE et al. Risk of hospitalization for myocardial infarction among users of refecoxib, celecoxib and other NSAIDs. Arch Intern Med 2005;165:978-84.
  8. Hudson M, Richard H, Pilote L. Differences in outcomes of patients with congestive heart failure prescribed celecoxib, rofecoxib or non-steroidal anti-inflammatory drugs: population based study. BMJ 2005;300:1370-3.
  9. Jüni P, Nartey L, Reichenbach S et al. Risk of cardiovascular events and refecoxib: cumulative meta-analysis. Lancet 2004;364:2021-9.
  10. Glintborg D. "Gamle COX-2 hæmmere er ikke mere sikre". Rationel Farmakoterapi: februar 2005.
  11. Lægemiddelstyrelsens netsted:http://www.laegemiddelstyrelsen.dk/
  12. Rationel Farmakoterapi: december 2004.
  13. Graham et al. Risk of acute myocardial infarction and sudden cardiac death in patients treated with cyclo-oxygenase 2 selective and non-selective anti-inflammatory drugs: nested case-control study. Lancet 2005:365:474-481.

Institut for Rationel Farmakoterapi, 15. juni 2005


 

Siden sidst opdateret: 21. december 2006 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top