Du er her: IRF Ændrede retningslinjer PPI kan nedsætte effekten af clopidogrel

Print

PPI kan nedsætte effekten af clopidogrel


Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMEA) har, på baggrund af nye data, rejst mistanke om en mulig interaktion mellem clopidogrel og protonpumpehæmmere (PPI), pga. øget forekomst af AMI hos patienter som fik PPI samtidig med clopidogrel. På denne baggrund indstiller EMEA´s videnskabelige komité, at produktresuméet for clopidogrel opdateres med en information om, at kombination med PPI kun kan anvendes, når anden behandling ikke er mulig.

 

Hos patienter med akut koronarsyndrom og samtidig høj GI-risiko  skal den potentielle interaktion mellem clopidogrel og PPI, og deraf nedsat effekt af clopidogrel, således opvejes mod risikoen for ulcus ved at undlade PPI.

 

IRF mener på det foreliggende grundlag:

  • at patienter med iskæmisk hjertesygdom og høj GI-risiko fortsat bør behandles med acetylsalicylsyre kombineret med PPI, og ikke clopidogrel (hverken alene eller i kombination med PPI).
  • at PPI tillagt clopidogrel kun skal gives når der er klar indikation herfor (tidligere ulcus, svær systemsygdom, prednisolon, AK-behandling og evt. høj alder) og ikke rutinemæssigt "for en sikkerheds skyld"
  • at patienter med akut koronarsyndrom og klar indikation for PPI fortsat bør behandles med en kombination af acetylsalicylsyre, clopidogrel og PPI i 12 måneder, idet risikoen for en alvorlig gastrointestinal komplikation hos patienter i høj GI-rsiko trods alt overstiger en evt. øgede risiko for AMI pga. en potentiel interaktion med PPI. Vigtigheden af at seponere clopidogrel efter 12 måneder skærpes
  • Pantoprazol synes at have en lavere risiko for interaktion med clopidogrel end de øvrige PPI.
  • Prasugrel er ikke et relevant alternativ til clopidogrel hos patienter med høj GI-risiko.

Baggrund

Ifølge interaktionsdatabasen.dk har et tidligere studie med 124 patienter vist, at samtidig behandling med clopidogrel og omeprazol resulterede i et fald i platelet reactivity index på ca. 30% efter 7 dage. Det skyldes formodentlig, at PPI hæmmer omdannelsen af clopidogrel til den aktive metabolit. Lignende resultater er set for lansoprazol. Den kliniske betydning heraf angives i interaktionsdatabasen, som uafklaret og formentligt ikke særligt betydende.

 

Nu viser nyere epidemiologiske studier (Juurlink 2009, Ho 2009) en øget risiko for AMI og/eller genindlæggelse hos patienter i clopidogrelbehandling, som samtidig er i behandling med PPI.

 

I et kohorte studie med 8205 patienter i clopidogrelbehandling fandt man øget risiko for det kombinerede endepunkt "genindlæggelse for akut koronarsyndrom eller død" hos de patienter som fik PPI (ARR 9%, Odds-ratio 1,62). De som fik PPI var dog signifikant ældre og markant flere havde svær comorbiditet som fx tidligere AMI, hjerteinsufficiens, KOL og nyresygdom. Endvidere var 26,3% allerede i behandling med clopidogrel mod 17,5% af de som ikke fik PPI. Efter justering for disse confoundere fandt man forsat en øget risiko for det kombinerede endepunkt svarende til en Odds-ratio på 1,25 (1,11-1,41), hvorimod risiko for død alene ikke var signifikant (Ho 2009). Det fremgår, at 60% af patienter blev behandlet med omeprazol, men forbruget og dermed risikoen for de forskellige PPI er ikke opgjort.

 

I et case-kontrolstudie, hvor 734 patienter, som blev genindlagt med et nyt AMI inden for 3 måneder efter start af clopidogrel, blev matchet med 2.057 kontrolpatienter. Heraf havde hhv. 194 og 424 patienter være i behandling med en PPI indenfor den sidste måned. Efter justering for relevante confoundere fandt man en øget risiko for AMI svarende til en justeret oddsratio på 1,27 (95% CI 1,03-1,57). For pantoprazol alene fandtes ingen øget risiko for AMI (odds-ratio på 1,02; 95% CI 0,70-1,47).

 

Pantoprazol blev, som det eneste PPI, opgjort særskilt, da det i eksperimentielle studier ikke synes at hæmme CYP2C19 i samme omfang som de øvrige PPI. Undersøgelsen har dermed ikke opgjort, om der er forskel på lansoprazol, rabeprazol, omeprazol og esomeprazol. I et eksperimentielt studie fandt man, at hæmning af CYP2C19 var størst for lansoprazol og mindst for pantoprazol og dernæst rabeprazol, mens hæmning for esomeprazol og omeprazol var på samme niveau (Li 2004). Det fremgår dog ikke, om de doser der er sammenlignet, svarer til de doser, som i klinisk praksis anses for ækvieffektive.

 

Både clopidogrel og prasugrel metaboliseres primært via CYP-3A4 og -2B6, og i mindre grad via -2C19. Et eksperimentielt studie tyder på, at påvirkningen af platelet reactivity index ikke sker i samme omfang for prasugrel som for clopidogrel (Interaktionsdatabasen.dk). I studier med prasugrel ses dog en større blødningshyppighed sammenlignet med clopidogrel (IRF-præparatanmeldelse 2009). Prasugrel er derfor ikke et alternativ til clopidogrel hos patienter med øget GI-risiko, som har behov for PPI.

 

Referencer

  • Ho MP, Maddox TM, Wang L et al. Risk of adverse outcomes associated with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors following acute coronary syndrome. JAMA; 301: 937-44.
  • Juurlink DN, Gomes T, Ko DT et al. A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel. CMAJ 2009; 180; 713-8.
  • Li XQ Andersson TB, Ahlström M et al. Comparison of inhibitory effects of the proton pump-inhibiting drugs omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, pantoprazole and rabeprazole on human cytochrome P450 activities. Drug Metab Disp 2004; 32: 821-7.

 

Institut for Rationel Farmakoterapi 16. juni 2009.


 

Siden sidst opdateret: 24. juni 2009 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top