Du er her: IRF Ændrede retningslinjer Citalopram og escitalopram: QT-forlængelse ved høj dosis

Print

Citalopram og escitalopram: QT-forlængelse ved høj dosis


 

Ifølge nye data fra det Europæiske Medicinagentur (EMA) kan SSRI’erne escitalopram og citalopram, ved doser på hhv. 30 og 60 mg, give en øget risiko for QT-forlængelse, der kan lede til arytmier. Resultaterne betyder, at dosis af citalopram fremover maksimalt bør være 40 mg citalopram per døgn, mens maksimalt anbefalet dosis af escitalopram fortsat er 20 mg. Hos ældre (> 65 år) anbefales max 10 mg escitalopram eller 20 mg citalopram. Produktresuméer vil nu blive ændret. 

IRF mener:

  • På trods af en generelt lav risiko for kardiovaskulære bivirkninger kan en risiko for QT-forlængelse ved doser over 20 mg escitalopram og 40 mg citalopram ikke udelukkes. De maximale doser pr døgn bør derfor ikke overskride dette. Patienter, der pt. er i behandling med mere end disse doser dgl., bør revurderes.
  • Der er pt. ikke markedsført tabletter med 30 mg escitalopram og 60 mg citalopram Danmark. Studier med escitalopram og citalopram har ikke vist bedre effekt ved 30 og 60 mg end ved 20 og 40 mg ved depression og angst, og 10-20 (escitalopram) hhv. 20-40 mg (citalopram) er derfor de anbefalede doser på den nationale rekommandationsliste
  • Personer over 65 år bør maksimalt behandles med 20 mg citalopram eller 10 mg escitalopram dagligt
  • Patienter med nedsat leverfunktion bør maksimalt behandles med 20 mg citalopram (max. dosis uændret 10 mg for escitalopram)
  • Nedtrapning bør ske gradvist for at undgå seponeringssyndrom
  • Escitalopram/citalopram bør ikke gives sammen med andre lægemidler, som kan give QT-forlængelse (antiarrytmika, visse antipsykotika og TCA, svampemidler og antihistaminer – se Produktresuméer)
  • Dosisjustering tilrådes ved samtidig behandling med præparater, der øger koncentrationen af escitalopram og citalopram (fx cimetidin)
  • Escitalopram/citalopram bør ikke bruges til patienter med kendt forlængelse af QT-intervallet eller med medfødt langt QT- syndrom,
  • QT-forlængelse er kendt ved toksiske doser af andre SSRI. Risikoen for QT-forlængelse ved høje doser af de øvrige SSRI er ikke undersøgt i studier som de her nævnte, men en risiko for klasseeffekt kan ikke udelukkes. IRF følger derfor udviklingen på dette område. Rekommanderet dosis af det rekommanderede SSRI sertralin er 50-100 mg.

Baggrund

De nye data på citalopram stammer fra et randomiseret, multi-center, dobbelt-blindet og placebo-kontrolleret crossover farmakokinetisk QT-study på 119 raske frivillige (67 mænd, 52 kvinder, 19-45 år), der fik daglige doser på 20 og 60 mg citalopram i 3 måneder (94 dage). Alle forsøgspersoner fik alle behandlinger/doser. QT-forlængelsen blev derpå målt som forskellen på placebo og 20 mg citalopram ved dag 9, samt placebo og 60 mg citalopram ved dag 22. Moxifloxacin 400 mg blev anvendt som positiv kontrol.

 

Data for escitalopram stammer ligeledes fra et randomiseret, multi-center, dobbelt-blindet og placebo-kontrolleret crossover farmakokinetisk QT-study på 117 raske frivillige, der fik daglige doser på 10 og 30 mg escitalopram i 3 måneder (94 dage). QT-forlængelsen blev derpå målt som forskellen på placebo og 10 mg escitalopram ved dag 9, samt placebo og 30 mg citalopram ved dag 22. Moxifloxacin 400 mg blev ligeledes anvendt som positiv kontrol.

 

Herudover indgår bivirkningsdata fra producenten, samt spontant indberettede bivirkninger i EMA's vurdering om dosisnedsættelsen af escitalopram og citalopram.

 

En rapport fra Dansk Cardiologisk Selskab og Dansk Psykiastrisk Selskab (2011) har klassificeret alle SSRI som "A-præparater" - dvs. der ikke er forbundet med større risiko for alvorlig artymi. Rapporten citerer dog, at citalopram, paroxetin og sertralin ikke bør gives ved kendt kongenit LQTS. Grænsen for opstart med præparater med kendt QT-forlængelse er 480 msec hos patienter uden andre kendte risikofaktorer.

Resultater

Resultatet i studiet med citalopram var, at stoffet i den høje 60 mg dosis efter 22 dage øgede QT-intervallet med 17,71 msec fra baseline og i den lave dosis (20 mg) med 7,5 msec. Ved 20 mg fik 5 % en stigning i QT intervallet på 30-60 msec, mens intervallet steg ved 30 % af de, der fik 60 mg/dag. Der sås ikke QT-forlængelser over 60 msec og der blev ikke rapporteret om dødsfald eller alvorlige utilsigtede hændelser (SAE’s). QT-intervallet ved 40 mg citalopram pr dag er ikke målt, men kan ekstrapoleres til at være 12,6 msec (90 CI 10,9: 14,3).

 

Table 1: Stigning i QT Interval for citalopram efter 9 og 22 dage

Citalopram dosis 

Øgning i QT Interval (msec)   

90% Konfidensinterval (msec)

20 mg/dag 

7,7

(6,08; 9.37)

60 mg/dag  

17,71

(16,0; 19,42)

40 mg/dag 

12.6* 

(10,9; 14,3)*

*Estimat baseret på koncentrationen af citalopram i blodet og det målte QT-interval ved øvrige doser (kilde FDA)


 

Resultatet fra studiet med escitalopram vurderes af EMA til at være på linje med data for citalopram, omend de reelle værdier for QT-forlængelsen var en anelse lavere. Efter 22 dage sås var der 4 QT-forlængelser i intervallet 450-489 msec, mod 2 i placebogruppen. Der blev ikke rapporteret om dødsfald eller alvorlige utilsigtede hændelser (SAE’s). Plasmaværdierne for escitalopram var ca. 3 gange højere ved 30 mg end for 10 mg doserne.

 

Tabel 2: Stigning i QT Interval for escitalopram efter 9 og 22 dage

Escitalopram dosis 

Øgning i QT Interval (msec)   

90% Konfidensinterval (msec)

10 mg/dag 

4,3

(2,2; 6,4)

30 mg/dag * 

10,7

(8,7; 12,8)

 * Den undersøgte dosis er højere end den max. anbefalede i produktresumeet og de doser IRF anbefaler (10-20 mg). Værdien for 20 mg er estimeret  til 8,3 msec. 

 

Studierne er ikke publiceret, men er vurderet af Det Europæiske Lægemiddelagenturs bivirkningskomite (PhVWP).

 

Producenter af escitalopram og citalopram skal nu ændre teksten i produktresumeer/indlægssedler, samt udsende information direkte til de praktiserende læger.

 

 

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk  

 

Læs mere her:

Lægemiddelstyrelsen
Citalopram: http://laegemiddelstyrelsen.dk/da/topics/bivirkninger-og-forsoeg/bivirkninger/nyheder/den-europaeiske-laegemiddelstyrelse-anbe--citalopram

Escitalopram: http://laegemiddelstyrelsen.dk/da/topics/bivirkninger-og-forsoeg/bivirkninger/nyheder/nye-anbefalinger-for-escitalopram-fra-ema


Produktresumeer: www.produktresume.dk

 

 

Det europæiske medicinagentur (EMA)
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2011/10/WC500117061.pdf og

og
http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/CMD_h_/Product_Information/PhVWP_Recommendations/Citalopram/CMDh_PhVWP_033_2011_Rev0.pdf


US FDA Food and Drug Safety

http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm269086.htm#hcp

Rapport om bl.a. QT forlængelse ved psykofarmaka fra DCS og DPS
http://cardio.synkron.com/graphics/toimport/cardio/user_graphics/Dokumenter/rapporter_pdf/Vejled%201-2011-Arytmi.pdf


Promedicin.dk
http://pro.medicin.dk/Laegemiddelgrupper/Grupper/318345 (medikamentelt forlænget QT-interval)

 

 

 

 

 

Institut for Rationel Farmakoterapi 31-10-2011, opdateret 12. december 2011


 


 

Siden sidst opdateret: 12. november 2013 Print Printspacer Tip en ven Tip en ven/kollega spacerTil top Til top